EML4-ALK בסרטן הריאות ותפקיד קריזוטיניב
אם הרופא שלך אמר לך שיש לך סידור ALK או סרטן ריאה חיובי ALK, אתה עלול להרגיש כאילו אתה במדינה המדברת בשפה זרה ללא מתורגמן. מה בדיוק הוא ALK, כמה נפוץ הוא סידור ALK, וכיצד אנשים עם ALK חיובי סרטן ריאות טיפול?
הגדרת מוטציה ALK
סידור ALK הוא חריגה בגן שיכול להתרחש תאים סרטניים כגון תאים סרטניים ריאות.
כסקירה מהירה, הגנים הם החלקים של הכרומוזומים בדנ"א שלנו אשר קוד עבור דברים כגון צבע העיניים שלנו ואת צבע השיער. הם מהווים גם את התבנית המתועדת לחלבונים המפעילים את התהליכים ששומרים על גופנו לפעול בצורה חלקה - או לגרום לתאים להתחלק ולצמוח.
תאי סרטן הם תאים שעברו מספר מוטציות גנטיות - שינויים בגנים - בתהליך של הפיכת תאים סרטניים. כמו כל אדם, כל סרטן הוא שונה ונושא מוטציות שונות ושינויים גנטיים. גנים מוטנטיים אלה מקודדים קוד עבור חלבונים שאינם נורמליים ומבצעים תפקודים לא נורמליים - כגון נהיגה בצמיחתה של סרטן.
ב -2007, מוטציה ALK היא מוטציה בגן הנקרא ALK (לימפומה לימפומה). כדי להיות מדויקת יותר, מוטציה זו היא למעשה סידור גנים - שילוב של שני גנים הידועים בשם ALK ו- EML4 (חלבון הקשור ל- echinoderm microtubule כמו 4.) זה הגן לא נורמלי (גן היתוך) בתורו קודים עבור חלבון לא נורמלי שנקרא טירוזין קינאז (ישנם סוגים רבים של קינאזות טירוזין.)
קינאזות טירוזין הן אנזימים (חלבונים) הפועלים כשליחים כימיים, ומשדרים אותות למרכז הגידול של התאים, המספרים לתא זה לחלק ולהתרבות. באופן פשטני, טירוזין קינאז "כוננים" או מכתיב את הצמיחה של סרטן (מוטציות כגון גן ההיתוך EML4-ALK ידועים בשם "מוטציות הנהג.")
החלק המרגש של גילוי זה הוא שכעת ניתן לטפל בכמה סוגי סרטן עם מעכבי טירוזין קינאז, תרופות שחוסמות טירוזין קינאז (במקרה זה חלבון היתוך EML4-ALK) ומעכבות את הגידול של הסרטן על ידי חסימת האותות שמספרים לתא לחלק. על ידי שליטה במהותי על מתג "on-off" של הסרטן, תרופות אלה שיפרו את חייהם של כמה אנשים החיים עם סרטן שיש להם מוטציות ALK.
חלק מהאנשים מכירים מוטציה אחרת שנמצאה אצל חלק מהאנשים עם סרטן ריאות לא קטן, הנקרא מוטציה EGFR . מוטציה זו גם גורמת להיווצרותם של חלבונים טירוזין קינאז חריגים, והמעכב EGFR טירוזין קינאז טרצבה (erlotinib) הרחיב את חייהם של אנשים רבים עם סרטן ריאות בעלי גידול חיובי למוטציה זו.
המאמרים הבאים מדברים עוד על תפקיד המוטציות בתאי הסרטן:
מהו ALK- חיובי סרטן הריאות?
סרטן הריאה החיובי ALK מתייחס לאנשים הסובלים מסרטן ריאה הבוחן חיובי עבור מוטציה ALK (הגן EML4-ALK היתוך). מוטציה זו נמצאת בשלושה עד חמישה אחוזים של אנשים עם סרטן ריאות תאים לא קטנים . זה אולי נשמע כמו מספר קטן במבט ראשון, אך בהתחשב במספר גדול של אנשים שאובחנו עם סרטן ריאות בכל שנה בארה"ב (מוערך להיות מעל 200,000 בשנת 2017), כי מספר הוא למעשה די גדול.
האם ניתוחים חוזרים מופיעים רק בסרטן ריאות?
זה הגן EML4-ALK היתוך נמצא גם אצל אנשים עם neuroblastoma ו לימפומה תא גדול אנפלסטי .
הבהרת מוטציות אצל אנשים עם סרטן
נקודה מבלבלת וחשובה לשים לב היא כי הגן EML4-ALK היתוך אינו מוטציה תורשתית כמו מוטציות BRCA1 ו BRCA2 אצל אנשים מסוימים עם סרטן השד (וכמה סוגים אחרים של סרטן). אנשים שיש להם סרטן ריאות חיובי עבור EML4 - גן פיוז'ן אלקלי לא נולדו עם תאים שעברו מוטציה זו ולא ירשו נטייה למוטציה זו מהוריהם. במקום זאת, זוהי מוטציה נרכשת שמתפתחת בכמה תאי סרטן כחלק מתהליך התפתחות הסרטן.
אִבחוּן
מוטציה ALK מאובחנת על ידי פרופיל מולקולרי של מדגם של הגידול. זה חשוב לעשות את זה בדיקות כי אספקה נאותה של רקמות מתוך ביופסיה ריאה או סרטן ריאה ניתוח מתקבל. החוקרים גם בוחנים דרכים לקבוע אם מוטציה ALK קיים לפני בדיקות גנטיות נעשה, או יכול להחליף בדיקה גנטית. כמה דברים המצביעים על מוטציה ALK עשויים להיות נוכחים:
- בדיקת דם - בדיקה הנקראת CEA (אנטיגן קרצינובריוני) נוטה להיות שלילית אצל אנשים עם מוטציות ALK.
- רדיולוגיה - במחקר אחד, גידולים חיוביים ALK הופיע מוצק ולא היה משהו שנקרא המראה זכוכית הקרקע. לעומת זאת, ל -50% מאלו ללא המוטציה היו מחקרים רדיולוגיים עם מראה זכוכית.
בשלב זה, עם זאת, פרופיל מולקולרי (בדיקות גנטיות) נשאר המבחן הטוב ביותר הוא רמת הטיפול.
מי עשוי להיות מוטציה ALK?
סוגי המוטציות הנמצאות בסרטן הריאות משתנות בהתאם לסוג סרטן הריאות . EML4-ALK גנים היתוך הם הרבה יותר נפוץ אצל אנשים עם סוג של סרטן תאים ריאות לא קטן בשם ריאות אדנוקרצינומה . עם זאת, במקרים נדירים, ALK נמצא אצל אנשים עם קרצינומה של תאי קשקש של הריאות (סוג אחר של סרטן ריאה לא סרטני קטן ) וסרטן ריאה קטן של תאים .
ישנם גם אנשים מסוימים שיש להם סיכוי גבוה יותר לקבל את הגן פיוז'ן ALK. זה כולל חולים צעירים, אנשים שמעולם לא עישנו (או עישנו מעט מאוד), נשים, ואלה עם אתניות מזרח אסיה . במחקר שנערך לאחרונה, נמצא כי מטופלים מתחת לגיל 40 נבדקו באופן חיובי עבור הגן ההיתוך EML4-ALK כמעט 50 אחוז מהמקרים (בניגוד ל -3 עד 5 אחוזים של אנשים מכל הגילאים עם סרטן ריאות).
מי צריך להיות נבדק עבור מוטציה ALK (סידור מחדש)?
כמה ארגונים עבדו יחד כדי לפתח הנחיות לגבי מי צריך להיבדק עבור מוטציה ALK. הקונצנזוס היה שכל המטופלים עם אדנוקרצינומה בשלב מתקדם צריכים להיבדק עבור מוטציות ALK ו- EGFR, ללא תלות במין, בהיסטוריה של עישון, בגורמי סיכון אחרים ובמירוץ.
מגבלה אחת היא כי כמה גידולים יש אזורים שנראים סוגים שונים של סרטן ריאות. לדוגמה, הרקמה בחלק אחד של ביופסיה עשויה להיראות כמו אדנוקרצינומה והרקמה בחלק אחר של דגימת הביופסיה עשויה להיראות כמו סרטן ריאות קטן בתאים.
ישנם כמה יוצאים מן הכלל הרופאים עשויים לעשות את ההנחיות האלה. לדוגמה, בדיקות עשויות להיות מומלצות עבור מישהו שמעולם לא עישן, למרות שסרטן הריאה שלהם אינו נראה אדנוקרצינומה. קווים מנחים אלה עשויים להשתנות ככל שנודע יותר על מוטציות אלו, ומוטציות אחרות מתגלות וטיפולים מאוחרים יותר התפתחו.
איך הוא ALK חיובי סרטן ריאות טיפול?
למרות שסידורי ALK בסרטן הריאות התגלו רק בשנת 2007, טיפול (כיום ארבעה) עבור אנשים עם מוטציה זו (וגם יש סרטן ריאות גרורתי) כבר אושרה על ידי ה- FDA. זה אישור FDA - רק 4 שנים לאחר גילוי של סידור מחדש - הוא מרגש בתוך רקע של טיפולים בסרטן ריאה כי לא הגדילה את הישרדות משמעותית בעשורים האחרונים.
בואו נתחיל לדבר על התרופה הראשונה שאושרה, ולאחר מכן להזכיר תרופות נוספות אשר אושרו עכשיו עבור אלה עם סידורי ALK
איך זה עובד ? התרופה - זלקורי (crizotinib) היא מעכבת של טירוזין קינאז. במקרה זה, זלקורי נקשר לקולטן טירוזין קינאז על פני השטח של תאי סרטן הריאות ומעכב את החלבון הלא תקין ALK. דרך קלה יותר להבין זאת היא לחשוב על הקולטן טירוזין קינאז כמו מנעול, ואת חלבון טירוזין קינאז (שנעשו על ידי הגן הלא תקין) כמפתח. אנשים עם מוטציה ALK יש מפתח נורמלי. כאשר המפתח הוא "מוכנס", אותות נשלחים למרכז הצמיחה יש תאים לחלק ללא הפסקה. תרופות כמו Xalkori עבודה על ידי חסימת חור המנעול - בערך כמו אם אתה מילא את חור המנעול על הדלת הקדמית שלך עם בטון. מכיוון שהמפתח (החלבון הלא תקין) אינו מסוגל להיכנס למנעול (נקשר לקולטן), האות לתא להתחלק ולגדול לעולם אינו מגיע לתחנת הבקרה וחלוקת התאים (גידול הגידול) הופסקה.
כמה טוב זה עובד? מחקרים מצאו כי טיפול עם Xalkori תוצאות הישרדות ללא התקדמות חציון של 7 עד 10 חודשים. יש בערך 50 עד 60% שיעור התגובה לתרופה. זה אולי לא נראה דרמטי, במיוחד בהשוואה לטיפולים לכמה סוגים אחרים של סרטן, אך ראוי לציין כי האנשים במחקרים אלה כבר קיבלו וכשלו כימותרפיה קודמת ושיעור התגובה הצפוי לכימותרפיה מסורתית נוספת יהיה רק סביב 10% עם ממוצע הישרדות ללא התקדמות של כ -3 חודשים.
למרות ששיעור התגובה עם זלקורי טוב יותר מאשר עם כימותרפיה סטנדרטית, מחקרים לא מצאו כי Xalkori מגביר את ההישרדות הכוללת . עם זאת, בעוד הישרדות חשוב, איכות החיים היא גם חשובה. עיכוב התקדמות הסרטן מקטין ככל הנראה את הסימפטומים הקשורים לסרטן, ולמעשה, לחולים שטופלו ב- Xalkori היו פחות תסמינים הקשורים לסרטן הריאות שלהם (פחות קוצר נשימה , כאבים בחזה ועייפות). כמו כן, לא ברור אם מחקר זה העריך נכונה שיעור ההישרדות מאז אנשים במחקר זה הורשו "לעבור" ולהשתמש בטיפול השני אם התסמינים שלהם התקדמה. יותר אנשים עצרו כימותרפיה ועברו לקריזוטיניב מאשר להיפך.
מאז אושר זלקורי, תרופות אחרות אושרו לטיפול בסרטן ריאות חיובי ALK. אלו כוללים:
- זיקדיה (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
בנוסף, תרופה חדשה לטיפול ALK חיובי סרטן הריאות, Alunbrig (brigatnib) אושרה 28 אפריל 2017.
בזמן הנוכחי זה נראה כי alectinib מציעה הישרדות ללא התקדמות התקדמות יותר מאשר crizotinib (25.7 חודשים לעומת 10.4 חודשים) ויש לו פחות תופעות לוואי. עם זאת, חשוב לדבר עם אונקולוג שלך על אילו תרופות אלה עשוי לעבוד הכי טוב בשבילך.
חשוב לזכור כי מעכבי טירוזין קינאז אינם תרופה לסרטן ריאות , אלא משהו שמאפשר לגידול להיות "כל הזמן בבדיקה" כמו תרופה לסוכרת, אך הוא אינו מרפא אותו. יש לקוות כי בעתיד, סרטן הריאות, לפחות סוגים מסוימים עם מוטציות מסוימות, ניתן לטפל כמו מחלות כרוניות אחרות כגון סוכרת.
הִתנַגְדוּת
למרבה הצער, למרות שמחצית מהאנשים מגיבים היטב לטיפול, ההתנגדות כמעט תמיד מתפתחת עם הזמן והתרופה מאבדת את היעילות. עבור אנשים לפתח התנגדות, יש עדיין אפשרויות זמינות. Alectinib ניתנה פריצת דרך ייעוד בשנת 2013 עבור אנשים עם ALK חיובי סרטן ריאות עמיד crizotinib. במארס 2014 קיבלה תרופה נוספת - Zykadia (ceritinib) - טיפול פריצת דרך על ידי ה- FDA. שיעורי התגובה הראשונית ל Zykadia היו דומים לאלה עם Xalkori. בנוסף - אנשים רבים אשר פיתחו התנגדות זלקורי הגיב Zykada. תרופות חדשות נלמדות בניסויים קליניים עבור אנשים מפתחים התנגדות, וכמה חוקרים מקווים כי בעתיד חולים עשויים להיות מטופלים באופן רציף עם תרופות אלה כמו ההתפתחות מתפתחת.
בנוסף, גידולים משתנים לעיתים קרובות (לפתח מוטציות חדשות) לאורך זמן. לפעמים תרופה שמכוונת למוטציה הניתנת לטיפול (כגון EGFR) עשויה לפעול למרות שגידול לא היה חיובי בהתחלה עבור מוטציה EGFR. יש לקוות שבעתיד הקרוב נוכל לטפל בסרטן הריאות - לפחות בתת-סוג זה - באותה הדרך שבה אנו מטפלים במחלות כרוניות אחרות.
איזו תרופה היא הטובה ביותר?
ניסויים קליניים נמצאים כעת בתהליך מנסה ללמוד יותר על אילו מארבע תרופות זמין כעת עובד הכי טוב. ישנן עדויות לכך שתרופות חדשות יותר (הן עם סידורי ALK והן עם מוטציות אחרות) עשויות להיות מסוגלות לטפל בגרורות בצורה טובה יותר למוח. בשל נוכחותם של מחסום הדם במוח, סדרה של נימים ארוגים היטב המונעת רעלים רבים (כולל כימותרפיה וטיפולים ממוקדים) מלהיכנס למוח, רבים מהתרופות שיש לנו כיום לטיפול בסרטן הריאות אינן יעילות נגד המוח גרורות. עבור אלה עם רק כמה גרורות במוח, רדיותרפיה במוח סטריאוטי (SBRT) או סכין הקיברנטי הציע אופציה לטפל אלה, אך באופן אידיאלי, בעתיד, יהיו לנו תרופות אשר יכול לטפל אלה טוב יותר גם כן.
זהירות לגבי ויטמין E Supplements
אנחנו תמיד מזהירים אנשים על נטילת תוספי מזון כלשהם בזמן הטיפול בסרטן, מבלי לדבר תחילה עם האונקולוג שלהם, וזה חשוב עם crizotinib (ואולי טיפולים ממוקדים אחרים). בשנת 2018 נמצא כי מרכיב של ויטמין E הנקרא a-tocopherol יכול להפריע באופן משמעותי לטיפול crizotinib. ויטמין E (או לפחות מרכיב זה) הפחית את הפעילות של crizotinib, וגם מעכב מוות של תאים סרטניים עקב crizotinib. נראה היה רק נכון עבור a-tocopherol, ולא אחר רכיב ויטמין E כגון y-tocopherol. עם זאת, תוספי ויטמין E רבים ותוספי ויטמין אחרים המכילים ויטמין E לעיתים קרובות יש טוקופרול כמרכיב מוביל.
תופעות לוואי של טיפול
כמו כל כך הרבה טיפולים לסרטן, תרופות כגון Xalkori יש תופעות לוואי. למרבה המזל רבים של אלה הם הרבה יותר מתון ממה שאנשים חווים במהלך הכימותרפיה המסורתית. התסמינים השכיחים ביותר שאנשים חווים על Xalkori כוללים בעיות ראייה, שלשולים, בחילה, קוצר נשימה, בדיקות תפקוד כבד חריגות. תופעת לוואי נדירה אך חמורה שצוינה היא התפתחות של מחלת ריאות אינטרסטיציאלית שיכולה להיות קטלנית.
העתיד
גן פיוז'ן ALK הוא רק אחד המוטציות רבות נוכחות תאים סרטניים ריאות. יש לקוות כי ככל שיובנו טוב יותר, טיפולים ממוקדים חדשים יהפכו לזמינים לא רק נגד התנגדות אלא לכוון חריגות אחרות (מוטציות הנהג) בתאי הסרטן. לגבי crizotinib, הוא חשב כי התרופה עשויה גם לעזור לאנשים מסוימים שאין להם גן פיוז'ן ALK אבל יש גנים חריגים אחרים טירוזין קינאז (כגון סידור ROS1 .)
הערות אחרונות
על מנת להשתמש בתרופות המכוונות למוטציות כגון ALK, יש לבדוק את המוטציה עם אנשים עם סרטן ריאה. בעוד ההנחיות ממליצות על בדיקות עבור כל אדם עם אדנוקרצינומה מתקדמת ושימוש בטכנולוגיה זו גדל, עדיין ישנם אנשים רבים שמעולם לא הציעו את הבדיקה.
ישנן מספר סיבות לכך. האחת היא שזה תחום שינוי מהיר מאוד של הרפואה, ואין רופא יכול להיות על גבי כל ממצא חדש. לשאול שאלות. לעשות מחקר קטן (או יש לך חבר או אהוב אחד המחקר הגידול שלך). שקול לקבל חוות דעת נוספת במרכז הסרטן שרואה נפח גדול של חולי סרטן הריאה.
- כיצד לבחור סרטן ריאות מרכז טיפול
- צעדים ראשונים כאשר אתה מאובחן לאחרונה עם סרטן ריאות
- כיצד לפעול למען עצמך עם סרטן
חשש נוסף הוא העלות. התרופות החדשות המכוונות ליקויים בתאי הסרטן מגיעות לעיתים קרובות עם תג מחיר תלול. אבל יש אפשרויות זמינות. למי אין ביטוח, יש הממשלה, כמו גם תוכניות פרטיות שיכולים לעזור. עבור אלה עם ביטוח, תוכניות סיוע copay עשוי לסייע בהגדרת עלויות. במקרים מסוימים, היצרן של התרופה עשוי להיות מסוגל לספק תרופות במחיר מוזל. וחשוב, כמו משתתף בניסוי קליני , תרופות, כמו גם ביקורים במשרד, ניתנים לעתים קרובות ללא עלות.
כמו הערה אחרונה, לא משנה כמה אתה לומד מהצוות הרפואי שלך, אין כמו לשמוע מאנשים שהיו למעשה שם וקיבל את הטיפולים שאתה צפוי לקבל. בדוק את קבוצות התמיכה של אנשים עם סרטן ריאה ושאל אם למישהו אחר יש מוט ALK. כמה ארגונים כגון Lungevity יש שירות תואם (Lungevity LifeLine) שבו הם יכולים אפילו להתאים לך עם מישהו עם סרטן ריאות שיש לו סוג דומה השלב של הגידול.
> מקורות:
> האגודה האמריקאית לחקר הסרטן. ממצאים חדשים פתח דלתות לטיפול בסרטן הריאות. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. טיפול של ALK חיובי לא קטן סרטן ריאות תאים. ארכיונים של פתולוגיה ורפואה מעבדה . 2012. 136 (10): 1201-4.
> קליו, א. ALK / EML4 פיוז 'ן ג' ין ניתן למצוא קרצינומה קשקש טהור של הריאות. כתב העת של אונקולוגיה החזה . .9) 5 (: 729-32.
> Doebele, R. et al. מנגנוני ההתנגדות לקריזוטיניב בחולים עם גן ALK מסודרים מחדש לא סרטני ריאות תאים קטנים. מחקר קליני . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. בדיקות מולקולריות גנטיות עבור ריאות אדנוקרצינומה: גישה מעשית למוטציות קליניות רלוונטיות ותרגומים. כתב עת לפסיכולוגיה קלינית . 2013 יוני 25. (אפוב לפני ההדפסה).
> Forde, P, ו- C. Rudin. Crizotinib בטיפול בסרטן ריאות שאינו קטן. חוות דעת מומחה ב Pharmacotherapy . 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, סרטן ריאות, וכן טיפול אישי: העתיד של העתיד? . כתב העת של המכון הלאומי לסרטן . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. מנגנונים של עמידות קריזוטיניב שנרכשה בסרטן ריאה מסדרת ALK. מדע הרפואה הטרנסלטיווית . 2012 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. שני מוטציות ALK רומן מתווך ההתנגדות שנרכשו למעכבי הדור הבא של אלק ALT. מחקר קליני . פורסם ב 16 בספטמבר 2014.
> קים, ס. הטרוגניות של שינויים גנטיים הקשורים בהתנגדות crizotinib שנרכשו בסרטן ריאה מסודר מחדש של ALK. כתב העת של אונקולוגיה החזה . 8 (4): 415-22.
> לינדמן, נ 'ואחרים. מולקולרית בדיקת קו מנחה לבחירה של חולי סרטן ריאה עבור מעכבי EGFR ו ALK טירוסין קינאז: קו מנחה של מכללת אמריקאים פתולוגים, האגודה הבינלאומית לחקר סרטן הריאות, ואת איגוד של הפתולוגיה מולקולרית. כתב העת של אבחון מולקולרי . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. שכיחות גבוהה של הפרעות גנטיות בחולים צעירים עם סרטן ריאה. כתב העת של מחלת החזה . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib לטיפול בסרטן ריאה לא-קטן של תאי סרטן ריאות לא-קטנים: סיפור הצלחה שיוביל לעשור השני של טיפול ממוקד מולקולרי באונקולוגיה. אונקולוג . 2012. 17 (11): 1351-75.
> פלוז'נסקי, א ', פיורק, א' ומ 'קרזקובסקי. Crizitinib בטיפול של קרנינומה ריאות תאים שאינם קטנים. אונקולוגיה עכשווית (פוזן) . 2012. 16 (6): 480-484.
> רן, ס. ניתוח של מוטציות הנהג בחולות אסיאתיות לא מעשנות, עם אדנוקרצינומה ריאתי. ביוכימיה וביופיזיולוגיה של תאים . .64) 2 (: 155-60.
> שו, א. Crizotinib לעומת כימותרפיה מתקדם ALK- חיובי סרטן הריאות. ניו אינגלנד Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> סונדם ג 'אוניברסיטת קולורדו מרכז הסרטן. ALK חיובי סרטן הריאות מפתחת התנגדות crizotinib - עכשיו מה? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. מרכיב עיקרי של ויטמין E, א-טוקופרול מעכב את הפעילות נגד הגידול של Crizotinib נגד תאים המרה על ידי EML4-ALK. כתב העת האירופי של פרמקולוגיה . 2018 פבואר 11. (אפוב לפני ההדפסה).