אסטרטגיות מרובות צריך למנוע, לחסל זיהום
ההיסטוריה של התפתחות החיסונים של HIV התבטאה במספר רב של נסיגות ואכזבות, כאשר כל "פריצת דרך" לכאורה הציגה אתגרים רבים יותר ומשוכות להתגבר עליהם. לעתים קרובות נראה כי צעד אחד קדימה חוקרים, מכשול בלתי צפוי קובע אותם בחזרה אחד ואפילו שני צעדים.
במובנים מסוימים, זוהי הערכה הוגנת, בהתחשב בכך שעדיין לא ראינו מועמד חיסון בר קיימא.
מאידך גיסא, מדענים עשו בשנים האחרונות צעדים אדירים בשנים האחרונות, וזכו לתובנה רבה יותר לגבי הדינאמיקה המורכבת של זיהום ה- HIV ותגובת הגוף לזיהום כזה. כל כך מתעוררים הם ההתקדמות כי כמה מאמינים כעת חיסון עשוי להיות אפשרי בתוך 15 השנים הבאות (ביניהם, חתן פרס נובל חוקר ה- HIV פרנסואה Barré-Sinoussi ).
אם תרכיב כזה יהיה זול, בטוח, קל לנהל ולהפיץ לאוכלוסייה ברחבי העולם נשאר להיראות. אבל מה שאנחנו יודעים בוודאות הוא כי מספר מחסומי מפתח יצטרכו להיפתר אם כל מועמד כזה יעבור אי פעם מעבר לשלב הוכחת הקונספט.
3 דרכים כי HIV מעכב חיסונים המאמצים
מנקודת המבט הבסיסית ביותר, המאמצים לפתח חיסון נגד HIV נבלעו על ידי המגוון הגנטי של הנגיף עצמו. מחזור שכפול של HIV הוא לא רק מהיר (קצת יותר מ 24 שעות), אך הוא נוטה שגיאות תכופות, churning עותקים מוטציה של עצמו אשר recombine לתוך זנים חדשים כמו וירוס מועבר מאדם לאדם.
פיתוח חיסון יחיד המסוגל לחסל יותר מ -60 זנים דומיננטיים, כמו גם את הריבוי של זנים רקומביננטיים - וברמה עולמית - הופך להיות מאתגר יותר כאשר חיסונים קונבנציונליים יכולים רק להגן מפני מספר מצומצם של זנים ויראליים.
שנית, הלחימה נגד HIV דורשת תגובה חזקה של המערכת החיסונית, וזה שוב איפה מערכות להיכשל.
באופן מסורתי, תאי דם לבנים מיוחדים הנקראים CD4 T- תאים ליזום את התגובה על ידי איתות תאים רוצח לאתר של זיהום. למרבה האירוניה, אלו הם התאים מאוד כי HIV מטרות זיהום. בעשותו כן, ה- HIV מקפיץ את יכולתו של הגוף להגן על עצמו כאשר אוכלוסיית ה- CD4 מתרוקנת באופן שיטתי, וכתוצאה מכך מתמוטטת בסופו של דבר הגנות הנקראות התשישות החיסונית .
לבסוף, חיסולו של HIV סוכל על ידי היכולת של הנגיף להסתתר מפני הגנות החיסון של הגוף. זמן קצר לאחר ההדבקה, בעוד שאיידס אחר עובר במחזור הדם באופן חופשי, תת-קבוצה של וירוסים (הקרויה פרובירוס ) מתמזגת במקלטים תאיים נסתרים (הנקראים מאגרים סמויים ). פעם אחת בתוך תאים אלה, HIV הוא מוגן מפני איתור. במקום להדביק ולהרוג את התא המארח, ה- HIV החבוי פשוט מתחלק לצד המארח עם החומר הגנטי שלו שלם. משמעות הדבר היא כי גם אם הנגיף המחזורי החיסוני משוחרר, הווירוס ה"נסתר "הוא הפוטנציאל לגיבוב מחדש ולהתחיל להדביק מחדש.
מחסומים להתגבר
בשנים האחרונות התברר כי התגברות על המכשולים הללו תידרש אסטרטגיה רב-שכבתית וכי גישה אחת לא תצליח להשיג את המטרות הדרושות לפיתוח חיסון סטרילי.
המרכיבים העיקריים של אסטרטגיה זו היו, אם כן, צריך לטפל:
- דרכים לנטרל את שפע של זנים HIV גנטי
- דרכים לעורר את התגובה החיסונית המתאימה להגנה
- דרכים לשמור על שלמות המערכת החיסונית
- דרכים לנקות ולהרוג וירוסים סמויים
ההתקדמות נעשית על רבות מן האסטרטגיות המוצעות הללו, עם רמות משתנות של יעילות והצלחה, וניתן להגדיר בצורה גסה כדלקמן:
גירוי "נייטרלי רחב" התגובה החיסונית
בקרב אנשים החיים עם HIV, יש תת קבוצה של אנשים הידועים כבקרים מובחנים (ECs) אשר נראה כי יש התנגדות טבעית ל- HIV .
בשנים האחרונות, מדענים החלו לזהות את המוטציות הגנטיות הספציפיות שלדעתם מקנות לתגובה טבעית ומגינה זו. ביניהם יש קבוצת משנה של חלבונים להגנה מיוחדים הידועים בשם ניטרול רחב של נוגדנים (או bNA) .
נוגדנים להגן על הגוף מפני גורם מסוים גורם המחלה (הפתוגן). רובם נוגדנים שאינם מנטרלים באופן רחב, כלומר הם הורגים רק סוג אחד או יותר של פתוגן. לעומת זאת, ל- BNA יש יכולת להרוג מגוון רחב של גרסאות HIV - עד 90% במקרים מסוימים - ובכך להגביל את יכולת הנגיף להדביק ולהתפשט.
עד כה, מדענים עדיין לא זיהו אמצעי יעיל כדי לעורר תגובה bNAb לרמות שבהן הוא עשוי להיחשב מגן, וכי תגובה כזו עשויה לקחת חודשים או אפילו שנים כדי לפתח. מסובך עוד יותר הוא העובדה שאנחנו עדיין לא יודעים אם הגירוי של BNA אלה עלול להזיק - האם הם יכולים לפעול נגד התאים של הגוף עצמו ולשלול כל טיפול תועלת עשוי לקצור.
עם זאת, הרבה להתמקד הוא להיות ממוקם על חיסון ישיר של bNA לאנשים עם זיהום HIV הוקמה. אחד כזה bNAb, המכונה 3BNC117, מופיע לא רק כדי לחסום את הזיהום של תאים חדשים, אלא גם לנקות תאים נגועים ב- HIV גם כן. גישה כזו עשויה לאפשר יום אחד גישה חלופית או משלימה לטיפול לאנשים שכבר נגועים בנגיף.
תחזוקה או שחזור שלמות המערכת החיסונית
גם אם המדענים היו מסוגלים למעשה להניע את הייצור של bnab, זה היה כנראה דורשים תגובה חיסונית חזקים. זה נחשב אתגר גדול כמו HIV עצמו גורם דלדול החיסון על ידי פעיל להרוג את "עוזר" CD4 T- תאים.
יתר על כן, היכולת של הגוף להילחם ב- HIV עם מה שנקרא "הרוצח" CD8 T- תאים בהדרגה דועך לאורך זמן כמו הגוף עובר מה שמכונה תשישות החיסון . במהלך זיהום כרוני, המערכת החיסונית תהיה כל הזמן להסדיר את עצמו כדי להבטיח כי הוא לא overstimulated (גרימת מחלה אוטואימונית) או לא מבושל (המאפשר פתוגנים להתפשט ללא הפרעה).
במיוחד במהלך זיהום ארוך טווח של HIV, חוסר פעילות עלול לגרום לתאי CD4 להימחק בהדרגה ואת הגוף הופך פחות מסוגל לזהות את הפתוגן (מצב דומה לזה של חולים עם סרטן). כאשר זה קורה, את המערכת החיסונית בשוגג "מעמיד את הבלמים" על התגובה המתאימה, מה שהופך אותו פחות ופחות מסוגל להגן על עצמו.
מדענים מאוניברסיטת אמורי החלו לחקור את השימוש נוגדנים משובטים בשם ipilimumab , אשר עשוי להיות מסוגל "לשחרר את הבלמים" ו להמריץ ייצור CD8 T- התא.
אחד מחקרי המחקר שהתקבלו בהתלהבות רבה, הנמצאים כיום בניסויי פרימטים, כולל שימוש ב"קליפה "נכה של וירוס הרפס שכיח בשם CMV, שאליו מוחדרים שברי גוף שאינם גורמים למחלה של SIV (גרסת הפרימטים של HIV) . כאשר נושאים מחוסנים עם CMV השתנה גנטית, הגוף הגיב לזיהום "מדומה" על ידי האצת ייצור תא T8 CD כדי להדוף את מה שהם מאמינים במה שהם מאמינים שהוא SIV.
מה שהופך את מודל CMV משכנע במיוחד היא העובדה כי וירוס הרפס אינו מסולק מן הגוף, כמו וירוס קר, אבל שומר על שכפול ועוד. אם זה מעניק הגנה לטווח ארוך של החיסון עדיין לא נקבע, אבל זה מספק הוכחה מושכת של מושג.
ניקוי והרג
אחד המכשולים הגדולים ביותר לפיתוח חיסון HIV הוא המהירות שבה הנגיף מסוגל להקים מאגרים סמויים כדי להתחמק זיהוי החיסון. הוא האמין כי זה יכול לקרות במהירות של ארבע שעות במקרה של העברת מין אנאלי - במהירות במהירות מאתר ההדבקה לבלוטות הלימפה - עד ארבעה ימים בסוגים אחרים של שידור מיני או לא מיני .
נכון להיום, איננו בטוחים עד כמה נרחבים או גדולים מאגרי מים אלה, ולא את הפוטנציאל שלהם לבצע ריבאונד ויראלי (כלומר, חזרה של נגיף) באלו שסולקו מזיהום.
חלק מן החלקים האגרסיביים ביותר של מחקר היום כרוך במה שמכונה "בעיטה להרוג" אסטרטגיה באמצעות סוכני מגרה שיכול "לבעוט" ה- HIV הסמוי מתוך מסתור, ובכך מאפשר סוכן משני או אסטרטגיה "להרוג" את הנגיף החדש שנחשף.
בהקשר זה, מדענים עשו קצת הצלחה באמצעות תרופות הנקראות מעכבי HDAC, אשר שימשו באופן מסורתי לטיפול באפילפסיה והפרעות במצב הרוח. בעוד מחקרים הראו כי תרופות חדשות יותר HDAC מסוגלים "להעיר" וירוס רדום, אף אחד עדיין לא הצליחו לנקות את המאגרים או אפילו להקטין את הגודל שלהם. התקלות נמצאות כעת בשימוש על השימוש המשולב ב- HDAC וסוכני תרופות חדשים אחרים (כולל PEP005 , המשמש לטיפול בסוג של סרטן עור הקשור לשמש).
בעייתי יותר, עם זאת, היא העובדה כי מעכבי HDAC עלולה לגרום רעילות ודיכוי של תגובות החיסון. כתוצאה מכך, מדענים גם מסתכלים על סוג של תרופות, הנקראות TLA אגוניסטים, אשר נראה מסוגלים לעודד תגובה חיסונית ולא "צרחה" את הנגיף מתוך מסתור. מחקרים ראשוניים הפרימטים היו מבטיח, עם לא רק ירידה ניתנת למדידה של המאגרים נסתר אבל עלייה משמעותית CD8 "הרוצח" ההפעלה התא.
> מקורות:
> רובנס, ז. Ramamoorthy, V .; סקסנה, א .; et al. "חיסון HIV: ההתקדמות האחרונה, מחסומים נוכחיים, וכיוונים עתידיים". Journal of Immunology Research. 25 באפריל 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "מחקר עלית עלית עלית (MMA-0951)". אוניברסיטת רוקפלר; ניו יורק, ניו יורק; 9 בפברואר 2011.
> Schoofs, T .; קליין, פ .; בראונשוויג, ז. et al. טיפול ב- HIV-1 עם נוגדן חד שבטי 3BNC117 מעורר תגובות חיסוניות נגד HIV-1. מַדָע. 5 במאי 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> ג'ונס, ר '; או'קונור, ר. Mueller, S .; et al. מעכבי דקסטיל היסטון. 14 באוגוסט 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> מודי, מ '; סנטרה, S .; Vandergrift, N ;; et al. "אגרה כמו קולטן 7/8 (TLR7 / 8) ו TLR9 אגוניסטים לשתף פעולה כדי לשפר את ה- HIV-1 תגובות נוגדנים המעטפה רזוס Macacques." כתב העת של וירולוגיה. מרץ 2014; 88 (6): 3329-3339.