לנוכח המכשולים בהתפתחות של חיסון HIV מסורתי , מדענים מיקדו בשנים האחרונות מיקוד רב יותר בזיהוי מנגנוני החיסון הטבעיים, שעשויים לסייע לגוף להילחם, או אפילו למנוע, הידבקות ב- HIV.
הראיות לגישה זו חזקות. אנחנו כבר יודעים, למשל, כי יש קבוצה של אנשים הנקראים בקרי אליטה אשר מופיעים מסוגלים לשלוט ב- HIV ללא שימוש בסמים.
במבט מקרוב על אנשים אלו, החוקרים הצליחו לבודד מספר גורמים הקשורים להגנה טבעית זו.
אלו הם סוג של חלבונים חיסוניים הנקראים נוגדנים נטרוליים רחבים (bNA) , הנראים לעתים קרובות בבקרי עילית, ובניגוד לנוגדנים "טיפוסיים", מסוגלים לנטרל מגוון רחב של זני HIV .
בחודש נובמבר 2016, מדענים עם המכון הלאומי לבריאות הודיעו על גילוי bNb חדש, הנקרא N6, אשר היה מסוגל לנטרל 98 אחוזים של כל זני ה- HIV בבדיקות מעבדה קדם קליניים. זה סוכן החיסון הרומן, מבודדים מבקר עלית ה- HIV, היה מדווח 10 פעמים יעיל יותר בהריגת ה- HIV מאשר כל הידוע שלה כרגע bNAb.
הבנת נטרולים גדולים
נוגדנים הם חלבונים בצורת Y שיוצרו על ידי המערכת החיסונית כדי לסייע במאבק נגד מחלות מחוללות מחלות כמו חיידקים או וירוסים.
בדרך כלל, רוב מתוכנתים להילחם סוג אחד של פתוגן אחד הפתוגן לבד - מצב בעייתי בהתחשב בכך HIV הוא מוטציה ללא הרף והוא מסוגל לחמוק זיהוי פשוט על ידי הפיכתם לבלתי ניתנת לזיהוי של נוגדן מתגונן.
לעומת זאת, BNA מסוגלים לעקוב אחר HIV גם כאשר הם מורפים ומוטטים, ומזהים את הנגיף לא על ידי קונפורמציה מבנית, אלא על ידי קולטנים על פני הנגיף (הנקראים אתרי מחייב CD4), שהם הרבה פחות רגישים לשינוי.
בעוד bNAbs קשורים לעיתים קרובות עם שליטה האליטה, הם, למעשה, להתפתח בכל האנשים עם HIV, אם כי בקצב איטי בהרבה.
בבקרות אליטות רבות, נוכחות של bNA נחשבת מולדת, כלומר הם נוכחים בזמן ההדבקה. בבקרים שאינם עלית, BNA יופיע בדרך כלל בתוך 2-3 שנים של זיהום ראשוני, עד אשר הווירוס ישתלב בתאים ורקמות הנקראים מאגרים סמויים , שם הוא יישאר מוסתר במידה רבה מפני איתור החיסון.
מדענים מאמינים כי אם הם יכולים לדרבן את המערכת החיסונית לייצר bNA "על פי דרישה", הם עשויים גם למנוע זיהום או להאט את מהלך המחלה, ללא או ללא סיוע של תרופות.
ההיסטוריה הטבעית של ניטרול נוגדנים
בעוד שהמדענים הראשונים החלו לזהות את BNA בתחילת שנות ה -90, רק בשנת 2009 מספר מועמדים יעילים מאוד הפנו את תשומת לבם של חוקרי החיסונים. בין אלה היה VRC01, bNb אשר היה מבודדים מאפריקה אמריקאית, ולאחר מכן הוכח לנטרל 90 אחוזים של כל זנים HIV-1.
VRC01 עובד על ידי הצמדת לאתר מחייב CD4 על פני הנגיף, מניעת HIV מלהיכנס לתא מארח פגיע.
ניסויים בבעלי חיים מוקדמים שחקרו את VRC01 הראו הבטחה, כאשר פרימטים מוזרקים לנוגדנים המעידים על שליטה ויראלית במשך שישה חודשים.
ניסויים אנושיים, לעומת זאת, היו מאכזבים במידה רבה. מחקר שנערך ב -2006 בקבוצת הניסוי הקליני של איידס הראה כי עירוי תוך ורידי של VRC01, למרות סבילות טובה, לא עשה הרבה כדי לשמור על שליטה ויראלית במשתתפים שסולקו את התרופות שלהם. זריקות מרובות לא היו מסוגלים לשפר את התוצאות הללו.
גילוי הנוגדן החדש N6 נחשב משמעותי בקרב אלה הרואים בו יורש טבעי ל- VRC01, הן בשושלתו הגנטית והן בעוצמתו.
ויש ראיות חזקות לתמוך בדעות האלה.
לפני N6, רוב המועמדים bNAb יש גם היה רחב מאוד אבל חזק מעט (כפי שהיה במקרה עם VRC01) או חזק מאוד אבל פחות רחב. N6 מופיע, לפחות בניסויים פרה-קליניים, כדי להיות יעיל בשתי החזיתות, לנטרל 98% מ -181 זנים שונים של HIV (כולל 16 מתוך 20 זנים החיסונים ל- bNAB אחר של הכיתה).
רוב האפקטיביות שלה ניתן לייחס את המבנה יוצא דופן של נוגדנים, אשר מאפשר לה להימנע "פחמימות הדלת" פחמימות המונעות bNA אחרים מלהצמיד את הנגיף.
האם N6 לפתוח את הדלת ל- HIV תרופה?
N6 צריך להיות מסוגל להשיג את אותן תוצאות בניסויים בבני אדם, זה יהיה הסוכן הראשון כזה כדי לפצות על מגוון של HIV, הן על הפרט ועל האוכלוסייה מבוססי ברמה.
זה לא אומר שזה לא יפגע מכשולים אותו ראה את הניסויים VRC01 מוקדם, שבו חיסון ישיר נכשל לשכפל את היתרונות של שליטה עלית. כמו כן, יש מעט ראיות לכך שניתן לגרום למערכת החיסונית לייצר נוגדנים אלה בעצמה, לפחות בכמויות מספיקות כדי להיחשב מוגנות.
אחד האתגרים הגדולים ביותר הניצבים בפני החוקרים הוא העובדה כי אינדוקציה של bNA יחיד הוכיח מאוד קשה. בדרך כלל, כאשר מדענים מנסים לעורר תגובה, הגוף יענה עם תגובה סותרת, כי למעשה dampens את האפקט. ביסודו של דבר, זוהי הדרך של הגוף "לשים את הבלמים" על המערכת החיסונית כדי להבטיח את זה לא under Activates (כפי שקורה עם מחלות אוטואימוניות ) או under-activates (כפי שקורה עם הפרעות דיכוי החיסון).
סיבוכים נוספים הם המאגרים הסמויים שבהם HIV יכול להישאר מוגן מפני גילוי במשך שנים ואפילו עשורים. הבעיה היא זו: רק וירוס במחזור הראשון יכול להיות מנוטרלים על ידי bNA; אלה מוסתרים במאגרים הסלולר לא יכול. זה רק על ידי "בועט" HIV מתוך מסתור כי bNA יש סיכוי לביצוע תרופה קבועה, מעקר. האסטרטגיה הרב-שכבתית, הידועה כ"בעיטת בעיטות ", נחשבת כיום לעדיפות בקרב צוותי המחקר המובילים ב- HIV.
העתיד של מחקר bNA
אם המדענים יכולים להתגבר על כל המכשולים הללו עדיין לא נראה. מה שאנחנו יודעים בוודאות הוא כי N6 הרבה עולה על כל bNbs אחרים הנמצאים כעת בחקירה, הן ברוח שלה פוטנציאל ניטרול.
בשל העוצמה שלו, N6 ייראה כיתרון על VRC01 ככל שניתן יהיה להזריק לו תת-עורית, ולא באמצעות IV. יתר על כן, יכולתו לנטרל כמעט את כל זני ה- HIV אומר כי הוא יכול להשתמש כאמצעי לטיפול ולמנוע הידבקות.
בעוד אחד צריך לגשת למחקר עם נימה של זהירות, על הנייר זה נראה די מבטיח. השלב הבא יתרחב ל vivo ניסויים בבעלי חיים, צפוי להתחיל מתישהו בתחילת 2017.
בינתיים, שני ניסויים שלב II מתוכננים להתחיל בשנת 2017, לחקור את השימוש VRC01 כצורה של מניעת HIV (הידוע בכינויו מניעת HIV מראש חשיפה, או PREP ).
הניסויים האנושיים בקנה מידה גדול יקבעו האם VRC01 יכול לספק תועלת מגן בין HIV- שלילי אנשים בתנאי שתי עירויים תוך ורידי. הראשון יתקיים ב -24 אתרים בברזיל, פרו וארצות הברית, עם 2,700 גברים ואנשים טרנסג'נדרים המקיימים יחסי מין עם גברים . השני יגייס 1,500 נשים בבוצואנה, קניה, מלאווי, מוזמביק, דרום אפריקה, טנזניה וזימבבווה.
> מקורות:
> בר, ק .; הריסון, ל. Overton, E ;; et al. "ACTG 5340: השפעת VRC01 על קינטיקה ויראלית לאחר הפרעה טיפולית אנליטית." כנס על רטרווירוסים וזיהומים אפשריים (CROI); בוסטון מסצ'וסטס; 22-25 בפברואר 2016; כנס תקציר 32LB.
> צ'ון, ט .; סנלר, ז. סימון, ג. et al. "השפעת עירוי של ניטרול רחב של נוגדנים VRC01 על HIV פלזמה ריבאונד." כנס על רטרווירוסים וזיהומים אפשריים (CROI); בוסטון מסצ'וסטס; 22-25 בפברואר 2016; תקציר תקצירים 311LB.
> ארוסקין, א .; LeBlanc, A ;; Weekes, D ;; et al. "bNA: מסד נתונים של נוגדנים נטרול רחב." חומצה גרעין מחקר. ינואר 2014; 42 (גליון מסדי נתונים): D1133-1139.
> רשת מניעת HIV (HPTN). "מחקרי HPTN: רשימת מחקרים - HVTN 704 / HPTN 085 ו- HVTN 703 / HPTN 081." וושינגטון.
> Huang, J ;; קאנג, ב .; ישידה, א .; et al. "זיהוי של CD4-מחייב האתר נוגדן ל- HIV שהתפתח ליד פאן ניטרלי רוחב." חֲסִינוּת. 15 בנובמבר 2016; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.