בחינת השערת הכולסטרול

רוב קרדיולוגים מומחים השומנים יש זמן רב מנוי על "ההשערה כולסטרול." השערת הכולסטרול, פשוט נאמר, היא כי רמת דם מוגברת של כולסטרול LDL הוא גורם ישיר לטרשת עורקים . לכן, נקיטת צעדים להורדת רמות הכולסטרול LDL היא צעד חשוב בהורדת הסיכון לפתח מחלת לב וכלי דם טרשת עורקים.

במשך עשרות שנים, מומחים דחקו בנו לשנות את התזונה שלנו בדרכים שנועדו להפחית את רמות הכולסטרול שלנו, וחברות התרופות השקיעו מיליארדי דולרים בפיתוח תרופות להורדת הכולסטרול. השערת הכולסטרול נעשתה מוטמעת לא רק בקרב הרופאים, אלא גם בקרב האוכלוסייה הכללית.

לכן, זה עשוי לבוא כהפתעה לשמוע כי מומחים שומנים רבים קרדיולוגים עכשיו תוהה אם ההשערה כולסטרול נכון אחרי הכל. בעוד הוויכוח בין אנשי מקצוע על השערת הכולסטרול התרחש בעיקר מאחורי הקלעים ולא במרחב הציבורי, זה לא מפחית את המרץ ואת התשוקה של הטיעון. לכן, למרות ההצהרות הפומביות של כמה מומחים בולטים, השערת הכולסטרול היא בבירור לא "מדע מיושב".

השערת הכולסטרול

השערת הכולסטרול מבוססת על שתי תצפיות חשובות.

ראשית, פתולוגים הראו לפני זמן רב שהפיקדונות הכולסטרוליים הם מרכיב עיקרי בפלאקים של טרשת עורקים. שנית, מחקרים אפידמיולוגיים - במיוחד מחקר ה- Framingham Heart Study - הראה כי אנשים עם רמות גבוהות של כולסטרול בדם יש סיכון גבוה משמעותית למחלות לב וכלי דם עוקבות.

לאחר מכן, בשנות התשעים, מחקרים קליניים אקראיים הראו כי קבוצות נבחרות של אנשים עם רמות כולסטרול גבוהות השיגו תוצאות קליניות משופרות כאשר רמות הכולסטרול LDL שלהם הופחתו עם תרופות סטטינים . עבור מומחים רבים, ניסויים אלה הוכיחו את ההשערה כולסטרול אחת ולתמיד.

שאלות חדשות על השערת הכולסטרול

במהלך השנים שחלפו, עם זאת, היפותזת הכולסטרול נקלעה לשאלה רצינית. בעוד מספר ניסויים קליניים אקראיים עם תרופות סטטינים ממשיכים לתת תמיכה חזקה להשערת הכולסטרול, מחקרים רבים אחרים להורדת הכולסטרול, באמצעות תרופות שאינן הסטטינים להורדת רמות הכולסטרול, לא הצליחו להראות יתרון קליני.

הבעיה היא, שאם ההשערה של כולסטרול היתה נכונה, אז זה לא צריך להיות משנה איזה תרופה משמש כדי להפחית את הכולסטרול; כל שיטה של ​​הורדת כולסטרול צריכה לשפר את התוצאות הקליניות.

אבל זה לא מה שנראה. מחקרים שבהם רמות הכולסטרול LDL הורידו באופן משמעותי ומוריד עם ניאצין , ezetimibe , חומצות מרה , פיברטים , מעכבי CETP , טיפול בתחליפי הורמונים אצל נשים לאחר גיל המעבר ותזונה דלת שומן, בדרך כלל לא הצליחו להראות תוצאות קרדיווסקולריות משופרות .

ואכן, בחלק מהניסויים הללו, תוצאות קרדיווסקולריות גרועות יותר נראו עם טיפול, למרות רמות כולסטרול משופרות.

כמסקנה כללית של הגוף של ניסויים להורדת כולסטרול שנערך עד כה, זה הוגן לומר כי הפחתת רמות הכולסטרול עם סטטינים נראה לשפר את התוצאות לב וכלי דם, אבל הפחתת אותם עם התערבויות אחרות לא. תוצאה זו מרמזת על כך שהיתרונות של הורדת כולסטרול עם טיפול בסטטינים הם ספציפיים לסטטינים עצמם, ולא ניתן להסבירם לחלוטין על ידי הורדת כולסטרול LDL. מסיבה זו, ההיפותזה של הכולסטרול, לפחות בצורתו הקלאסית, נמצאת כעת בספק רציני.

הספקות הגוברים בנוגע להשערת הכולסטרול הפכו לציבוריים מאוד ב -2013, עם פרסום הנחיות חדשות לטיפול בכולסטרול. בהפרעה משמעותית עם הנחיות כולסטרול קודם, את הגירסה 2013 נטש את ההמלצה כדי להפחית את רמות הכולסטרול LDL לרמות יעד ספציפיות. במקום זאת, ההנחיות פשוט התמקדו להחליט אילו אנשים צריכים להיות מטופלים עם סטטינים. למעשה, עבור רוב החולים, הנחיות אלו מומלץ בדרך כלל נגד שימוש בסטטינים שאינם סטטינים להורדת כולסטרול. לפחות בשתיקה, אלה הנחיות נטש את ההיפותזה כולסטרול קלאסי, ולכן הם יצרו מחלוקת אדירה בתוך הקהילה קרדיולוגיה.

מקרה לנטישה מוחלטת של השערת הכולסטרול

מקרה ההכרזה על היפותזת הכולסטרול מת כך: אם רמות כולסטרול LDL גבוהות היו למעשה סיבה ישירה לטרשת עורקים, אז הורדת רמות הכולסטרול LDL בכל שיטה צריכה לשפר את התוצאות הקרדיווסקולריות. אבל, לאחר עשרות ניסויים קליניים להורדת כולסטרול באמצעות סוכנים שונים להפחתת כולסטרול שונים, התוצאה הצפויה היא לא מה שנצפה. לכן, השערת הכולסטרול חייבת להיות שגויה.

סטטינים מייצגים מקרה מיוחד כשמדובר בטיפול להורדת כולסטרול. לסטטינים יש השפעות רבות על מערכת הלב וכלי הדם, בנוסף להורדת רמות הכולסטרול, ואפקטים אחרים אלה (שהצטברו יחד כמייצבים את הפלאקים האטרוסקלרוטיים) יכולים להסביר הרבה, אם לא את רובם, של התועלת הקלינית שלהם. תרופות שמורידות את רמות הכולסטרול ללא תכונות אחרות, מייצבות פלאק, אינן מניבות תועלת כזו. לכן, סביר להניח כי סטטינים לא ממש לשפר את הסיכון הקרדיווסקולרי על ידי הפחתת רמות הכולסטרול, אלא יכול לעשות זאת באמצעות השפעות אלה, שאינם כולסטרול.

הרבה רופאים, וכן מספר לא מבוטל של מומחים כולסטרול, נראה מוכן לקבל את זה חשיבה ו לנטוש את ההשערה כולסטרול לגמרי.

המקרה של תיקון רק את ההשערה של כולסטרול

מומחים אחרים - סביר להניח הרוב - עדיין מסכים מאוד עם הרעיון כי רמות הכולסטרול הם לא כל כך חשוב. הם מחזיקים את הנוף הזה בגלל העובדה הפשוטה כי, לא משנה איך לחתוך אותו, כאשר מדובר במחלות לב וכלי דם טרשת עורקים, כולסטרול משנה.

לוחות אטרוסקלרוטיים נטענים פשוט עם כולסטרול. יש לנו גם ראיות חזקות כי הכולסטרול מסתיים למעלה את הפלאק מועבר שם על ידי חלקיקים LDL. יתר על כן, יש לפחות כמה ראיות לכך, כאשר אתה מוריד את רמות הכולסטרול LDL בדם לרמות נמוכות מאוד, אתה יכול אפילו להתחיל להפוך את התהליך האטרוסקלרוטי - ולהפוך את הפלאק להתכווץ. בהתחשב בשורה זו של ראיות, נראה מוקדם מאוד לטעון כי רמות הכולסטרול לא משנה.

בעוד ההיפותזה של הכולסטרול המקורי די ברור צריך להיות מתוקן, זה סוג של השערות. היפותזה אינה אלא מודל עובד. כאשר אתה לומד יותר, אתה משנה את המודל. לפי ההיגיון הזה, הגיע הזמן להשערת הכולסטרול להיות מתוקן, לא נטוש.

מתוקן מה?

זה נראה בטוח כי כולסטרול חשוב ביצירת שלטים atherosclerotic. זה גם נראה ברור, בעוד מוגברת כולסטרול LDL בדם בקורלציה חזקה עם הסיכון של טרשת עורקים, יש יותר לסיפור מאשר רק רמות הדם.

למה אנשים עם רמות כולסטרול LDL גבוהות אף פעם לא מפתחים טרשת עורקים משמעותית? למה יש אנשים עם רמות כולסטרול "נורמליות" LDL יש רמות כולסטרול אטרוסקלרוטי מלא כולסטרול? מדוע הורדת רמות כולסטרול LDL עם תרופה אחת משפרת את התוצאות, בעוד שהורדת רמות ה- LDL עם תרופה אחרת לא?

עכשיו זה די ברור כי זה פשוט לא רמות כולסטרול לבד כי הם חשובים, זה גם סוג והתנהגות של חלקיקי ליפופרוטאין הנושאים את הכולסטרול. בפרט, זה איך ומתי חלקיקים שונים lipoprotein אינטראקציה עם האנדותל של כלי הדם כדי לקדם (או מפגר) היווצרות פלאק. לדוגמה, כעת אנו יודעים כי חלקיקי כולסטרול LDL לבוא שונים "טעמים". חלקם קטנים, צפופים חלקיקים וחלקם גדולים, "רכות" חלקיקים, לשעבר להיות הרבה יותר סביר לייצר טרשת עורקים מאשר האחרון. יתר על כן, חלקיקי LDL שהופכים לחמצון הם רעילים יחסית לבריאות הלב וכלי הדם, והם נוטים יותר להחמיר טרשת עורקים. האיפור וה"התנהגות "של חלקיקי ה- LDL נראים מושפעים מרמות הפעילות שלנו, מהסוג של הדיאטה שאנו אוכלים, מרמות ההורמונים שלנו, מהסמים שאנו רושמים, ומגורמים נוספים שעדיין לא הוגדרו.

מדענים לומדים מהר יותר על חלקיקי הליפופרוטאין השונים, ומה גורם להם להתנהג בדרכים שונות ובנסיבות משתנות.

בשלב מסוים, סביר להניח שתהיה לנו השערת כולסטרול חדשה ומעודכנת, אשר לוקחת בחשבון את הלמידה החדשה שלנו על ההתנהגויות של LDL, HDL ותפקודים אחרים של הליפופרוטאין - התנהגויות הקובעות מתי, וכמה, הכולסטרול שהן נושאות משולב בפלאק . והשערה מתוקנת שכזו (שתועיל) תציע דרכים חדשות לשינוי ההתנהגויות של הליפופרוטאינים הללו על מנת להפחית את מחלות הלב וכלי הדם.

מה מעכבי PCSK9?

כמה מומחים טענו כי תוצאות קליניות דיווחו כעת עם מעכבי PCSK9 הצילו את ההשערה של כולסטרול, ובמיוחד, כי לא נדרשת שום הערכה של השערת הכולסטרול לאור תוצאות אלו.

ניסויים אלה אכן הראו שכאשר מעכב PCSK9 מתווסף לטיפול בסטטינים מקסימלי, רמות כולסטרול LDL נמוכות במיוחד הגיעו בדרך כלל, ועם רמות כולסטרול נמוכות אלו נראה שיפור משמעותי בתוצאות הקליניות.

אבל תוצאה זו אינה אומרת כי ההשערה של כולסטרול קלאסי הוא מחדש ובכך הוקמה. החוקרים למדו בניסויים אלה, אחרי הכל, עדיין קיבלו טיפול בסטטינים במינון גבוה, ולכן הם קיבלו את כל היתרונות ה"מוספים "המייצגים את רובד הסטינים. לכן, התגובה הקלינית שלהם לא נובעת מהורדת הכולסטרול הטהור. יתר על כן, התוצאות החיוביות שהושגו עם תרופות PCSK9 + סטטינים אינו שולל את העובדה כי הורדת כולסטרול עם תרופות אחרות ושיטות אחרות בדרך כלל לא הצליחו להראות תועלת.

למרות התוצאות הנראות כיום עם מעכבי PCSK9, השערת הכולסטרול אינה מספיקה להסביר מה נצפה בניסויים קליניים.

בשורה התחתונה

מה שנראה ברור הוא שהשערת הכולסטרול הקלאסית - ככל שרמות הכולסטרול נמוכות יותר - הסיכון פשטני מדי להסביר את טווח התוצאות שראינו עם הניסויים להורדת הכולסטרול או את השיטות האופטימליות להפחתת רמות הכולסטרול - סיכון קרדיווסקולרי.

בינתיים, המומחים נשארים במקום לא נוח שבו ההשערה שהם דפקו לנו במשך עשרות שנים היא מיושנת בבירור - אבל הם עדיין לא מוכנים עם תחליף.

עם זאת, חשוב לזכור כי שינויים באורח החיים ותרופות שנקבעו לטיפול במחלת לב כלילית, כולל תרופות להורדת שומנים בדם, הוכיחו יתרונות. לעולם לא להפסיק קורס של טיפול בלי לדבר עם הרופא הראשון.

> מקורות:

> קנון CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. Ezetimibe נוסף לטיפול בסטטינים לאחר תסמונת כלילית חריפה. N Engl J Med 2015; 372: 2387.

> ריי KK, Seshasai SR, Erqou S, et al. סטטינים ותמותה מכל הסיבות בסיכון גבוה מניעה ראשונית: ניתוח מטא של 11 מחקרים מבוקרים אקראיים המעורבים ב - 65,229 משתתפים. Arch Intern Med 2010; 170: 1024-31.

> סבטין MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab ו תוצאות קליניות בחולים עם מחלות לב וכלי דם. N אנגל J מד 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.

> סטון NJ, רובינסון J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC / AHA מנחה על הטיפול של כולסטרול בדם כדי להפחית את הסיכון לב וכלי דם טרשת עורקים אצל מבוגרים: דו"ח של הקולג 'האמריקאי לקרדיולוגיה / איגוד הלב האמריקני. ג 'אם עם קול קרדיול 2013.