האם מעכבי PCSK9 החדש כולסטרול "נס" תרופות?

מעכבי PCSK9 מראים הבטחה, אבל אנחנו צריכים הרבה יותר מידע

סוג חדש של תרופות נגד כולסטרול - מעכבי PCSK9 - יוצר הרבה זמזום בקרב קהילת הקרדיולוגיה, ודוחות שונים מראים כי תרופות חדשות אלו עשויות להיות חלופה מצוינת לחולים המתקשים לקחת סטטינים . שני מעכבי PCSK9 הראשונים - Repatha (evolucumab) ו- Praluent (alirocumab) - אושרו לשימוש בשנת 2015.

תרופות המעכבי PCSK9 עשויות בהחלט להוות פריצת דרך משמעותית בהורדת הכולסטרול.

עם זאת, בטיחות לטווח הארוך שלהם ויעילות הם עדיין לא הוקמה במלואה. זה, ואת העלות הגבוהה מאוד שלהם, משאיר רוב הרופאים עדיין לא בטוח היום של המקום הנכון שלהם ברפואה קלינית.

כיצד מעכבי PCSK9 עובדים?

תרופות אלה מעכבות את הרגולטור הכולסטרול הנקרא "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) בכבד. פני השטח של תאי כבד מכילים קולטני LDL, אשר מחברים חלקיקי LDL (המכילים כולסטרול LDL ) ומסירים אותם מהדם. גם חלקיקי ה- LDL וגם הקולטנים LDL מועברים לתאי הכבד, שם חלקיקי ה- LDL מנותקים זה מזה. הקולטנים LDL ואז לחזור אל פני השטח של תאי הכבד, שם הם יכולים "מלכודת" חלקיקים יותר LDL.

PCSK9 הוא חלבון רגולטורי אשר גם נקשר לרצפטורים LDL. קולטני LDL המחוברים על ידי PCSK9 אינם ממוחזרים חזרה אל משטח התא, אלא נשברים בתוך התא.

לכן, PCSK9 מגביל את היכולת של הכבד להסיר כולסטרול LDL מזרם הדם. על ידי עיכוב PCSK9, תרופות חדשות אלו משפרות ביעילות את יכולתו של הכבד להסיר כולסטרול LDL ולהפחית את רמות ה- LDL.

כאשר מעכב PCSK9 מתווסף לטיפול בסטטינים במינון גבוה, רמות כולסטרול LDL מונעות באופן שגרתי מתחת ל- 50 mg / dL ולעתים קרובות ל- 25 mg / dL או פחות.

מעכבי PCSK9

כאשר החלבון הרגולטורי PCSK9 התגלה בתחילת שנות ה -2000, מדענים זיהו מיד כי עיכוב חלבון זה צריך לגרום לירידה משמעותית ברמות כולסטרול LDL. חברות התרופות מיד השיקה לתוך גזע לפתח מעכבי PCSK9.

למרבה הפלא, שתי תרופות אלו כבר פותחו ונבדקו בניסויים קליניים: evolucumab (Repatha, שפותחה על ידי Amgen) ו alirocumab (Praluent, שפותחה על ידי Sanofi ו Regeneron). שתי התרופות הללו הן נוגדנים חד שבטיים , שנועדו להשפיע רק על PCSK9, ו (תיאורטית, לפחות) בשום מקום אחר. שניהם ניתנים על ידי הזרקה תת עורית (כמו טיפול באינסולין), והם מקבלים פעם או פעמיים בחודש.

ניסויים קליניים עם מעכבי PCSK9

ניסויים קליניים מוקדמים נערכו עם evolucumab (ניסויים OSLER) ועם alirocumab (ניסויים ODYSSEY), שנועד להעריך את הבטיחות ואת הסבילות של תרופות חדשות אלה.

בניסויים אלה, מעל 4500 חולים אשר רמות כולסטרול היה קשה לטיפול קיבלו אחד או השני של תרופות אלה. החולים חולקו באקראי לקבלת מעכב PCSK9 יחד עם תרופת סטטינים, או תרופת סטטין בלבד. שים לב כי חולים לא טופלו רק עם מעכב PCSK9.

כל משתתפי המחקר קיבלו סטטינים.

התוצאות בכל הניסויים הללו היו כולסטרול LDL דומה הופחת בחולים שקיבלו מעכב PCSK9 בכ -60%, בהשוואה לקבוצות ביקורת שטופלו בסטטינים בלבד. ניסויים מוקדמים אלה לא תוכננו במיוחד כדי למדוד שיפורים בתוצאות הלב וכלי הדם, אך התוצאות שנצפו באנשים אקראיים לקבלת מעכבי PCSK9 נראו מבטיחים.

בסוף שנת 2006, מחקר ה- GLAGOV הראה כי ב -968 אנשים עם מחלת לב כלילית, אשר חולקו באקראי לטיפול ב- evolocumab ובסטטינים או בסטטינים בלבד, אלו שקיבלו evolocumab חוו (בממוצע) ירידה של 1% בנפח של הפלאקים האטרוסקלרוטיים שלהם - תוצאה חיובית למדי.

הניסוי הגדול הראשון שנועדה להעריך את התוצאות הקליניות במעכב PCSK9, מחקר ה- FOURIER, פורסם בתחילת 2017. מחקר גדול זה רשם יותר מ -27,000 אנשים עם תסמונת קנדית, ולאחר מכן חולקו אותם באופן אקראי לקבלת evolocumab ו- statin לעומת סטטינים בלבד. לאחר תקופת מעקב ממוצעת של 22 חודשים, התוצאות הקליניות בקבוצת ה- evolocumab שונו באופן משמעותי מבחינה סטטיסטית, אך רק במידה מועטה. באופן ספציפי, הסיכון להתקף לב ירד ב -1.5%, הסיכון של צורך בטיפול רפואי פולשני גם ב -1.5% והסיכון לשבץ ב -0.4%. שכיחות המוות לא הופחתה באופן משמעותי. אמנם סביר להניח שגודל התועלת הקלינית ישתפר עם זמני המעקב הארוכים יותר, אך תיעוד זה ייקח עוד כמה שנים.

תופעות לוואי עם מעכבי PCSK9

במחקרים קליניים עם מעכבי PCSK9, לרוב החולים היו לפחות תופעות לוואי מסוימות - בעיקר תגובות עור באתר ההזרקה, אך תגובות שליליות כללו גם כאבי שרירים (בדומה לתופעות הלוואי של השרירים של סטטינים ) ובעיות נוירו-קוגניטיביות (במיוחד, אמנזיה ואת הפגיעה בזיכרון). במחקרים ראשוניים תופעת הלוואי האחרונה זו נצפתה בכ -1% מהמטופלים באקראי למעכב PCSK9.

שכיחותן של בעיות קוגניטיביות , בעוד נמוכה, העלתה כמה דגלי אזהרה. במחקר משנה של מחקר FOURIER, לא נמצאו הבדלים משמעותיים בתפקוד הקוגניטיבי בין אנשים שקיבלו evolocumab פלוס סטטין, בהשוואה לאלו שקיבלו סטטין בלבד. עם זאת, נשאלת השאלה האם נהיגה של רמות כולסטרול לרמות נמוכות מאוד במשך תקופה ארוכה של זמן עשויה להגדיל את הסיכון של ירידה קוגניטיבית, מה הסמים משמשים לעשות זאת. שוב, מעקב ארוך טווח נדרש כדי לקבל להתמודד טוב יותר על שאלה חשובה זו.

מעכבי PCSK9 בפרספקטיבה

מעכבי PCSK9 אכן עשויים להיות פריצת דרך משמעותית בטיפול בכולסטרול, ובהפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי. עם זאת, למרות כל ההתלהבות לידי ביטוי על ידי קרדיולוגים רבים, אנחנו צריכים לשמור על הדברים בפרספקטיבה נכונה לעת עתה.

ראשית , בעוד שהתוצאות הקרדיווסקולריות עם תרופות חדשות אלו משתפרות באופן משמעותי (במחקרים לטווח קצר יחסית), היקף השיפור עד כה אינו גדול במיוחד. מעקב ארוך טווח יהיה נחוץ כדי לראות באמת כמה תועלת אלה תרופות לייצר, ובמיוחד, אם הם בסופו של דבר לספק לטווח ארוך תועלת התועלת.

שנית , כמו כל התרופות המעצבות המודרניות (תרופות המותאמות ספציפיות למטרה מולקולרית ספציפית), מעכבי ה- PCSK9 הם מאוד יקרים. השימוש שלהם, לפחות בשנים הראשונות, קרוב לוודאי יהיה מוגבל לאנשים בסיכון גבוה מאוד, אשר הסיכון שלהם לא יכול להיות מופחת באופן משמעותי עם סטטינים, כגון אנשים עם hypercholesterolemia משפחתי .

שלישית , בעוד שתרופות אלה מתבטאות כתחליף לטיפול בסטטינים, יש לשים לב לכך שהניסויים הקליניים עד כה השתמשו בהם בנוסף לסטטינים, ולא במקום סטטינים. אז, למעשה אין לנו נתונים קליניים כדי לספר לנו אם הם עשויים להתברר תחליפים סטטינים קיימא.

רביעית , בעוד פרופיל בטיחות של תרופות PCSK9 עד כה נראה מבטיח, נותרו שאלות פתוחות; בפרט, האם נהיגה של כולסטרול לרמות נמוכות במיוחד במשך תקופה ארוכה של זמן עשויה להתברר לפחות באופן לא פרודוקטיבי, במיוחד לגבי תפקוד קוגניטיבי.

> מקורות:

> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T, et al. השפעת Evolocumab על התקדמות של מחלת עורקי הלב בחולים שטופלו בסטטינים. משפט קליני אקראי של GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951

> רובינסון JG, Farnier M, Krempf M, et al. יעילות ובטיחות של Alirocumab ב צמצום ליפידים ואירועים קרדיווסקולריים. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.

> סבטין MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab ו תוצאות קליניות בחולים עם מחלות לב וכלי דם. N אנגל J מד 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.

> סבטין MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. יעילות ו Eafety של Evolocumab צמצום ליפידים ואירועים קרדיווסקולריים. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.

> סטון NJ, לויד ג 'ונס DM. הורדת כולסטרול LDL הוא טוב, אבל איך ובאיזה? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.