עזרה תאים ממאירים להקשיב אותות להרס עצמי
CLL הוא הסוג הנפוץ ביותר של לוקמיה למבוגרים . כמו סוגים אחרים של לוקמיה, CLL הוא ממאירות של דם ו-להרכיב תאים. ב CLL, תאי לוקמיה לעיתים קרובות לבנות לאט לאורך זמן. אנשים אשר מפתחים CLL עשויים להיות חוויות שונות מאוד, אבל לעתים קרובות הם מאובחנים ולהמשיך לחיות ללא סימפטומים כלל, לפחות כמה שנים.
בדרך כלל זהו ספירת דם שגרתית המציגה רמות גבוהות של תאי דם לבנים ולימפוציטים - ולא סימפטומים של לוקמיה - הממליצים על רופא ומובילים בסופו של דבר לאבחנה.
סוגים
סוגים שונים של CLL מתנהגים אחרת. חלקם גדלים מהר יותר מאחרים. תאי לוקמיה מהצומח מהר יותר ויותר מסוגי CLL הגדלים לאט נראים דומים על פני השטח, אך בדיקות מעבדה יכולות לעזור להבדיל ביניהם. לדוגמה, תאים שמכילים כמויות נמוכות של חלבונים הנקראים ZAP-70 ו CD38 נחשבים לגדול לאט יותר, על פי האגודה האמריקנית לסרטן.
במקרים מסוימים של CLL, חלק של כרומוזום 17 אובד - ויחד עם זה, גן חשוב השולט על אפופטוזיס (מוות מתוכנן של תאים) נקרא p53. המחיקה 17p נמצא 3 עד 10 אחוזים של אנשים שלא טופלו בעבר, אבל עד 30 עד 50 אחוזים של מקרים חוזרים או עקשן. במילים אחרות, המחיקה 17p עשוי להיות אינדיקטור של CLL קשה יותר לטיפול.
סטָטִיסטִיקָה
בשנת 2016, יהיו כ -4,660 מקרי מוות מהמחלה בארצות הברית. למרות סימנים של CLL עלול להיעלם לתקופה של זמן לאחר הטיפול הראשוני, המחלה נחשבת חשוכת מרפא ואנשים רבים ידרוש טיפול נוסף, בשל החזרת תאים סרטניים.
Venclexta אישור FDA
Venclexta (venetoclax) היא התרופה הראשונה מסוגה להיות מאושרת - היא נועדה לעזור לשחזר את היכולת של התא להרוס את עצמי (אפופטוזיס) על ידי סלקטיבי חסימת חלבון BCL-2.
כפי שצוין לעיל, CLL היא מחלה חשוכת מרפא והישנות שכיחה, עם עד 30 עד 50% מהאנשים ש- CLL שלהם התקדם לאחר המחיקה של 17p, סמן גנטי הקשור למחלה קשה לטיפול.
אישור FDA זה אומר כי Venclexta הוא ציין לטיפול בחולים עם CLL עם מחיקת 17p, כפי שזוהו על ידי ה- FDA אושרה הבדיקה, שקיבלו לפחות טיפול אחד מראש. האישור התבסס על ממצאי מחקר קליני הנקרא M13-982 שהראה שיעור תגובה כולל של 80% עם Venclexta.
משמעות עבור חולים עם CLL
לדברי סנדרה הורנינג, MD, קצין הרפואה הראשי וראש מחלקת פיתוח מוצרים גלובלית, "עד מחצית מהאנשים שסבלו מ- CLL עברו מחיקת 17P, סמן גנטי שהופך את המחלה לקשה לטיפול". "Venclexta היא התרופה המאושרת הראשונה שנועדה להניע תהליך טבעי המסייע לתאים להשמיד את עצמם, והיא דרך חדשה לעזור לאנשים שטופלו בעבר ויש להם צורה זו בסיכון גבוה של המחלה".
Venclexta ניתנה פריצת דרך תרפיה ייעוד על ידי ה- FDA לטיפול של אנשים עם טיפול קודם לכן (relased או עקשן) CLL עם מחיקת 17p. פריצת דרך תרפיה ייעוד נועד לזרז את פיתוח ובדיקה של תרופות המיועדות לטיפול במחלות קשות או מסכנות חיים, וכדי לסייע לאנשים לקבל גישה אליהם באמצעות אישור ה- FDA בהקדם האפשרי. יישום התרופות החדש עבור Venclexta הוענק Priority Review, ייעוד לתרופות שה- FDA קבע שיש להן פוטנציאל לספק שיפורים משמעותיים בטיפול, במניעה או באבחון של מחלה.
פרופיל בטיחות
תופעות לוואי חמורות אפשריות עם Venclexta כוללים דלקת ריאות, ספירה נמוכה של תאי דם לבנים עם חום, חום, תגובה חיסונית לא תקינה הגורמת לספירה נמוכה של תאי דם אדומים, ספירה נמוכה של תאי דם אדומים ותסמונת תמוגה סרטנית (TLS). תופעות הלוואי הנפוצות ביותר של Venclexta כוללים ספירה נמוכה של תאי דם לבנים, שלשולים, בחילה, ספירה נמוכה של תאי דם אדומים, זיהום בדרכי הנשימה העליונות, ספירת טסיות נמוכה ועייפות. ניתוח בטיחות משולב של 240 חולים עם CLL שטופלו בעבר בשלושה ניסויים קליניים הראה כי תופעות לוואי חמורות דווחו ב -43.8% מהחולים. תופעות הלוואי מדורגות על בסיס חומרת, עם חומרת גוברת אתה הולך בין 1 ל 4. הנפוץ ביותר כיתה 3 או 4 תופעות לוואי היו ספירה נמוכה של תאי דם לבנים, ספירה נמוכה של כדוריות דם אדומות וספירת טסיות נמוכה.
על פי פוב סטאר, שפורסם בגיליון פברואר 2016 של "יתרונות הבריאות והתרופות האמריקאית", ל- venetoclax יש פעילות אנטי-סרטנית חזקה, שתסמונת תמוגה של הגידול התגלתה כחשש מרכזי במחקרים ראשוניים, אולם זה הוביל את AbbVie (אחד ממפיצי המחקר) ואת חוקרים כדי להתאים את לוח הזמנים של המינון של venetoclax, ייזום טיפול ב 20 מ"ג ביום ולהגדיל את המינון באיטיות מעל 4 שבועות למינון של 400 מ"ג ביום. שיעור ה- TLS עם לוח המינון החדש היה 6 אחוזים בניסוי המרכזי, ללא TLS קליני.
תוכנית האישור המואצת של ה- FDA מאפשרת אישור מותנה של תרופה הממלאת צורך רפואי ללא מענה למצב חמור המבוסס על ראיות מוקדמות המצביעות על תועלת קלינית. אינדיקציה זו מאושרת באישור מואץ על בסיס שיעור התגובה הכולל. אישור מתמשך לאינדיקציה זו עשוי להיות מותנה באימות ובתיאור של תועלת קלינית בניסויים מאוששים.
Venclexta ו BCL-2
Venclexta הוא מולקולה קטנה שנועדה לבלום באופן סלקטיבי לעכב את החלבון BCL-2, אשר ממלא תפקיד חשוב בתהליך שנקרא אפופטוזיס, או מוות מתוכנן התא - אפופטוזיס בעצם הוא רצף להרס עצמי הסלולר. Bcl-2 הוא חלבון אנטי אפופטוטי. על ידי עיכוב Bcl-2, Venetoclax, יש אפקט אפופטוטי פרו על תאים סרטניים - זה גורם למוות התא מתוכנת.
BCL-2 קיבלה את שמה ממחקר שנעשה לפני שנים על לימפומות של תאי B. B- לימפוציטים, או B- תאים, הם סוג של דם לבן. מדענים למדו כי שינויים בכרומוזומים בתאי B גרמו לגן Bcl-2 להיות מופעל, המאפשר לתאים לשרוד ולגדול כמו סרטן. מאז, מעורבות של BCL-2 התגלתה גם במספר סוגי סרטן אחרים. בנוסף ל- CLL, BCL-2 מעורב במלנומה, סרטן השד, הערמונית והריאות.
כאמור, BCL-2 נקשר גם לתאים סרטניים המתנגדים לטיפול. CLL כי המונית מייצרת BCL-2 חלבון נקשר התנגדות לתרופות מסוימות. הוא האמין כי חסימת BCL-2 עשוי לשחזר את מערכת איתות האומר תאים, כולל תאים סרטניים, להרס עצמי.
Venclexta מפותח על ידי AbbVie ו Genentech, חבר של קבוצת Roche. יחד, החברות מחויבות למחקר עם Venclexta, אשר מוערכת כעת בניסויים קליניים Phase III לטיפול ב- CLL שעבר הישנות, עקשן ולא מטופל בעבר, יחד עם מחקרים במספר סוגי סרטן אחרים.
טיפולים מתעוררים עבור CLL
Venclexta הוא גם נלמד בשילוב עם תרופות אחרות המשמשות להילחם CLL. Venclexta הוא התרופה הראשונה אישרה שנועדה לשחזר אפופטוזיס על ידי סלקטיבי חסימת חלבון BCL-2 - וזה הרפואה החדשה 10 של Genentech שאושר בשבע השנים האחרונות.
עד כה, 3 תרופות חדשות אושרו על ידי ה- FDA לטיפול בחולים עם CLL, כולל מעכבי הקינאז של ברוטון, ibrutinib (Imbruvica) , מעכב PID3K idelalisib (Zydelig) וה- obinutuzumab (G20) .
כי Venetoclax יש מנגנון שונה, יש לו את הפוטנציאל להיות מאוד שימושי בשילוב עם תרופות אחרות CLL כי יש מנגנון משלים של פעולה.
מקורות:
האגודה האמריקאית לסרטן. מהי לוקמיה לימפוציטית כרונית?
ABVie בע"מ Venclexta מרשם מידע.
Genentech מכריזה על מענקי ה- FDA Venclexta ™ (Venetoclax) אישור מואץ עבור אנשים עם קשה לטיפול סוג של לוקמיה לימפוציטית כרונית.
> NCCN הנחיות קליניות באונקולוגיה. גרסה 1.2016.
> רוברטס AW, דודס MS, Pagel JM, et al. מיקוד BCL2 עם Venetoclax בלוקמיה לימפוציטית כרונית. N אנגל J מד . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax מציג פעילות חזקה ב- CLL. אמריקאי בריאות ותרופות הטבות. 2016; 9 (Spec Issue): 21.