האם מעכבי JAK מסווגים כתרופות ביולוגיות?
מעכבי JAK (Janus kinase) הם קטגוריה של תרופות המשמשות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית . מעכב ה- JAK הראשון, Xeljanz (tofacitinib citrate) , אושר על ידי ה- FDA ב -6 בנובמבר 2012. אחרים נמצאים בפיתוח. האבולוציה של מעכבי ה- JAK כטיפול בדלקת מפרקים שגרונית באה בעקבות ההתקדמות באימונולוגיה וביולוגיה מולקולרית שהובילה לפיתוח תרופות ביולוגיות .
בואו לחקור את התפקיד של מעכבי JAK במערכת החיסונית וניהול דלקת מפרקים שגרונית.
ציטוקינים המוסברים
רוב האנשים עם דלקת מפרקים שגרונית (ומחלות דלקתיות אחרות) כנראה לא הכירו את המונח הרפואי, ציטוקינים , לפני שהתרופה הביולוגית הראשונה, אנברל (etanercept) , אושרה בשנת 1998. כדי להבין כיצד תרופות ביולוגיות עובדות, קורס באימונולוגיה.
חולים למדו כי ציטוקינים הם חלבונים אשר מיוצרים על ידי תאים וכי הם מעורבים בוויסות תגובות דלקתיות . ציטוקינים פועלים עם תאי מערכת החיסון כדי להסדיר את תגובת הגוף למחלות ולזיהומים - ולתווך תהליכים תאיים נורמליים בגוף. ציטוקינים מעורבים גם בתגובות אוטואימוניות חריגות. ישנם מספר סוגים שונים של ציטוקינים.
תרופות ביולוגיות נוצרו על מנת להפריע לתפקוד ציטוקינים (למשל, כדי לעכב או לחסום TNF (גורם נמק הגידול) וכמה מהאינטרלוקים (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) האות השני הנדרש עבור הפעלת תא T, וכן לרוקן תאים B.
בעוד לתרופות ביולוגיות שונות יש מטרות שונות בתוך המערכת החיסונית, המטרה היא זהה - לחמצן מולקולות פרו- דלקתיות , ובכך לשלוט במחלות ראומטיות .
תרופות מולקולות קטנות עבור דלקת מפרקים שגרונית
מעכב JAK אינו מסווג כתרופה ביולוגית. במקום זאת, הוא מסווג כמו מולקולה קטנה DMARD (מחלה שינוי סמים נגד ראומטי).
היעד של מעכב JAK הוא מסלול JAK המהווה נתיב איתות הממוקם בתוך תאים שיש להם תפקיד בולט בתהליך דלקתי הקשורים דלקת מפרקים שגרונית. באופן ספציפי, JAKs (יאנוס קינאזות) הם אנזימים תאיים (כלומר, cytoplasmic חלבון טירוזין קינאזות) המשדרים אותות מרצפטורים ציטוקינים מרובים לגרעין של תאים.
ישנם יותר מ 500 קינאזים ב "kinome" האנושי והם מחולקים לשמונה משפחות. ה- JAKs נמצאים במשפחת הטירוזין של קינאז, משפחה שיש לה 90 חברים. משפחת יאנוס קינאז (JAK) כוללת את TYK2, JAK1, JAK2 ו- JAK3.
לאחר החוקרים הבחינו את התפקיד המשמעותי JAKs לשחק בציטוקינים איתות, הם הפכו להיות מוקד יותר של מחקרים קליניים. Tofacitinib היה מעכב ה- JAK הראשון שנבדק קלינית ואושר עבור דלקת מפרקים שגרונית. Tofacitinib, אשר מיוצר על ידי Pfizer, Inc, מעכבת JAK3 ו JAK1, ו JAK2 במידה פחותה. Tofacitinib אינו משפיע באופן משמעותי על TYK2.
Tofacitinib - מעכב JAK הראשון אושר עבור דלקת מפרקים שגרונית
Tofacitinib (שם המותג Xeljanz) אושרה כטיפול למבוגרים עם דלקת מפרקים שגרונית בינונית עד קשה, שלא הייתה להם תגובה מספקת או חוסר סובלנות ל- methotrexate .
Xeljanz הוא תרופה אוראלית, זמין כמו גלולה 5 מ"ג לקחת פעמיים ביום. זה יכול להילקח עם או בלי אוכל. יש גם 11 מ"ג פעם ביום מנה זמין, שנקרא Xeljanz-XR (שחרור מורחב). Xeljanz ניתן לקחת לבד (כלומר, משמש monotherapy), או שזה יכול להיות משולב עם methotrexate או כמה אחרים שאינם biologic DMARDs. Xeljanz לא צריך להיות בשימוש עם תרופות ביולוגיות.
בטיחות של תרופות JAK inhibitor
כפי שנעשה בטיחות לגבי Xeljanz (tofacitinib), החוקרים סיכמו שזה היה דומה לתרופות ביולוגיות. קיים סיכון מוגבר לזיהומים, ליקויים אפשריים בבדיקות תפקודי כבד , ופוטנציאל לנויטרופניה (רמה נמוכה של נויטרופילים, סוג של תא דם לבן), היפרליפידמיה (רמות גבוהות של שומנים בדם), וקריאטינין בסרום מוגבר tofacitinib להשתמש.
אזהרה קופסא שחורה נדרשה כחלק אישור ו תיוג של tofacitinib להזהיר אלה תופעות לוואי חמורות.
Baricitinib
Baricitinib היה מעכב ה- JAK השני שהגיש את ה- NDA (New Drug Application) ל- FDA בינואר 2016. ה- FDA הרחיב את תקופת הביקורת של Baricitinib כדי לאפשר זמן לבדיקת נתונים נוספים שסופקו על ידי התרופה, לילי ואינסייט. הנתונים הנוספים סופקו בתגובה לבקשת מידע של ה- FDA. המידע הנוסף נתפס כתיקון עיקרי ל - NDA המקורי ומוסיף 3 חודשים לתקופת הסקירה.
בחודש דצמבר 2016, הוועדה של הסוכנות האירופאית לתרופות למוצרים רפואיים לשימוש אנושי (CHMP) המליצה על הענקת אישור שיווק באיחוד האירופי (EU) עבור Olumiant (baricitinib). החוקרים ממליצים על טיפול ב- Baricitinib לטיפול במבוגרים עם דלקת מפרקים שגרונית פעילה עד בינונית, אשר לא הגיבו כראוי, או שאינם מסוגלים לסבול תרופה אנטי-ראומטית אחת או יותר לשינוי מחלות (DMARDs).
Baricitinib הוא מעכב JAK1 / 2 אוראלי חד פעמי, המצוין לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית בינונית עד חמורה. נתוני הניסוי הקליני הראו שיפור משמעותי בכאב, בעייפות, בתפקוד הפיזי ובאיכות החיים הקשורה לבריאות פיזית בחולים שלא טופלו בעבר ובמי שנכשלו בתרופות אחרות.
מילה מ
כדי לחזור, מעכבי JAK מסווגים כמו DMARDs מולקולה קטנה, לא תרופות ביולוגיות. ההבדל העיקרי הוא כי מעכבי JAK עבודה intracellularly (בתוך תאים) ותרופות ביולוגיות יש מטרות תאיים (למשל, קולטנים על פני השטח של תאים). כמו כן, מעכבי JAK הם תרופות דרך הפה, בעוד הביולוגים הם הזרקת או ניתנת על ידי עירוי.
מאז אנשים עם דלקת מפרקים שגרונית לא כל יש את אותה תגובה לטיפול, חשוב לפתח ולהפוך אפשרויות טיפול חדש. בנוסף לפסיכטיניב ולבאריציטיניב, אשר נדונו לעיל, ניסויי שלב III בשלב הקליני נמצאים בשימוש במעכבי JAK1 ו- filtinib ו- ABT-494.
> מקורות:
> Furst, Daniel E., MD. סקירה כללית של סוכנים ביולוגיים ומעכבי קינאז במחלות ראומטיות. עדכני. עודכן ב -2 בפברואר, 2017.
> McInnes, Iain B., PhD. רשתות ציטוקינים במחלות ראומטיות: השלכות על תרפיה. עדכני. עודכן ב -5 בנובמבר 2015.
> Nakayamada, S. et al. לאחרונה התקדמות מעכבי JAK לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית. BioDrugs. אוקטובר 2016.
> אושה, ג'ון ג '. מעכבי יאנוס קינאז במחלות אוטואימוניות. תולדות המחלות השיגרוניות. אפריל 2013.
> Elvidge, סוזן. FDA עיכוב החלטה על לילי ו Incyte של דלקת פרקים סמים. BiopharmaDIVE. 17 בינואר 2017.