כימותרפיה של ארסן טוקסיד (ATO)

כמה ההתקדמות ATO אתה צריך לדעת

ארסניק תלת-חמצני - הידוע גם בשם ATO, או trisenox - טיפול אנטי-סרטני לסוג של לוקמיה מיאלואידית חריפה הידועה בשם לוקמיה פרומילוסיטית חריפה, או APL . סוג זה של לוקמיה נקרא גם "תת סוג M3" של לוקמיה מיאלואידית חריפה.

תוצאות באמצעות ATO בטיפול בחולים שאובחנו לאחרונה עם APL בסיכון נמוך עד בינוני היו חיוביים מאוד.

הצלחות אלה גם דרבנו מחקר מדעי שחקר את השימוש הפוטנציאלי ב- ATO בסוגי סרטן רבים מלבד APL, כולל סרטן המעי הגס גרורות וגידול במוח , glioblastoma multiforme.

ATO משולב לעיתים קרובות עם כל חומצה רטינואית כל (ATRA), סוכן retinoid המשמש לטיפול של לוקמיה פרומיאלוקיטית חריפה. תרכובות רטינואידים יכולות לקשור קולטנים לתאים כדי שיהיו להם פעולות חשובות על מחזורי החיים הסלולריים. השילוב של ATRA ו- ATO הוכח כעולה על ATRA ובכימותרפיה בטיפול בחולים עם סיכון סטנדרטי עם אבחנה חדשה של לוקמיה פרומיאלוקטית (APL).

איך עובד ATO?

מנגנון הפעולה של ATO אינו מובן לחלוטין.

במחקרים מעבדתיים של תאי לוקמיה פרומילוציטיים אנושיים, ה- ATO גרם לשינויים בהופעתם של התאים, כמו גם בהפסקות בדנ"א - שניהם מעידים על תהליך המכונה אפופטוזיס, או מוות מתוכנן של תאים.

אטו גורם גם נזק חלבון היתוך שנעשו על ידי תאים אלה promyelocytic, המכונה Pro-Myelocytic לוקמיה / Retinoic חומצה קולטן אלפא (PML / RAR אלפא). חלבונים היתוך הם חלבונים שנוצרו באמצעות ההצטרפות של שני גנים או יותר, כי במקור מקודד עבור חלבונים נפרדים.

ATO עבור APL

ATO מאושר לשימוש בטיפול במקרים מסוימים של לוקמיה פרומיאלוקיטית חריפה , או APL, כדלקמן:

תא דם לבן של האדם (WBC) סופר בזמן המצגת, או בזמן ההערכה הראשונית והאבחון של APL, משמש לעתים קרובות ליצירת קבוצות סיכון APL אלה, שבהן נעשה שימוש בקטגוריות הבאות:

הבטיחות והיעילות של ATO בילדים עד גיל 17 לא הוקמו. אין נתונים זמינים עבור ילדים מתחת לגיל 5, והנתונים מוגבלים בילדים גדולים יותר: בניתוח אחד, שבעה מטופלים מתחת לגיל 18 (טווח 5 עד 16 שנים) טופלו ב- ATO במינון המומלץ של 0.15 מ"ג / ק"ג / יום, וחמישה חולים השיגו תגובה מלאה.

שיעורי התגובה של תת סוגים אחרים של AML ל- ATO לא נבדקו. מחקרים עם ATO הם מתמשכים, ובעתיד, עשויים להיות יישומים נוספים שונים עבור סוכן זה לטיפול בסרטן.

ATO + ATRA כטיפול אינדוקציה

הטיפול ב- APL שונה מזה של סוגים אחרים של AML. השלב הראשון של הטיפול, המכונה אינדוקציה, שואף להביא להפוגה וכרוך לאלץ את התאים הלא תקינים של APL, הפרומיאלוציטים, לגדול לתאים נורמליים יותר.

כל טרנס רטינואי חומצה, או ATRA, היא תרופה לא כימותרפי המשמש לעתים קרובות עבור אינדוקציה, כפי שהוא כוחות promyelocytes ממאירים להתבגר לתוך נויטרופילים. זהו תרכובת שקשורה לוויטמין א.ט.ר., לבד, עם זאת, בדרך כלל אינה מספיקה כדי לעשות את העבודה של גרימת רמיסיה - כלומר, הרידות עם ATRA, לבדם, נוטות להיות קצרות מועד, הנמשכות רק כמה חודשים .

לכן, ATRA משולב בדרך כלל עם סוכנים אחרים כדי לגרום לרמיסיה אצל אנשים עם APL. ATRA בשילוב עם כימותרפיה המבוססת על אנתרציקלין הוא הטיפול הסטנדרטי שיש לו את הניסיון הקליני הנרחב ביותר ואת כמות הנתונים הגדולה ביותר.

יש לא מעט עניין, עם זאת, בשימוש ATO (כאשר זמין) עם ATRA, במקום כימותרפיה המבוססת על אנתרציקלין. בתחילה, זה נראה כאפשרות עבור אנשים שלא יכלו לסבול כימותרפיה המבוססת על אנתרציקלין. נתוני ניסויים קליניים אחרונים, לעומת זאת, מציעים כי שילוב של ATRA + ATO עשוי לייצר תוצאות שהן ממש טוב, אם לא עדיפות על, משטרי סטנדרטי המשלב ATRA עם כימותרפיה - בסוגי המטופל הנכון.

רוב הנתונים ATRA + ATO באים ממחקרים בהם אנשים היו APL בסיכון נמוך ו- APL בסיכון בינוני; יש פחות מידע זמין לגבי האופן שבו ATRA + ATO עשוי להשוות ל- ATRA + chemo בחולים עם APL בסיכון גבוה.

טיפולי קונסולידציה

כמו עם סוגים אחרים של AML, חולים עם APL להמשיך לקבל טיפול נוסף, גם לאחר משטר הגירוי הראשונית שלהם הושלמה, וזה מאוחר יותר הטיפול נקרא טיפול קונסולידציה.

משטרי הסמים הספציפיים שבהם נעשה שימוש תלויים בחלקם בטיפולים שניתנו כטיפול אינדוקציה. דוגמאות של טיפולים קונסולידציה בצע:

תחזוקה טיפולים

עבור חלק מהחולים עם APL, איחוד עשוי להיות ואחריו טיפול תחזוקה עם ATRA לפחות שנה. לפעמים מינונים נמוכים של תרופות כימותרפיות 6-mercaptopurine (6-MP) ו methotrexate ניתנים גם כן.

ATO עבור אתרי מחלות אחרות - מחקר ראשוני

ההצלחות עם ATO בטיפול APL עוררו עניין מדעי תפקידים אפשריים עבור ATO בטיפול ממאירות אחרים.

במקרים רבים, המחקר הוא ראשוני מאוד, לפעמים מוגבל ל "מבחנות ומחקרים בבעלי חיים", אולם העובדה כי ATO נחקרת במגוון כזה של אתרים שונים של מחלות והגדרות היא, כשלעצמה, יוצאת דופן.

להלן מדגם של כיווני מחקר שונים.

ריאות גרורות מסרטן המעי הגס

אימוץ T- תא טיפול הוא טיפול המשמש כדי לעזור למערכת החיסונית להילחם בסרטן ומחלות אחרות. תאי T נאספים מהחולה ומגדלים במעבדה על מנת למקסם את הסיכויים לתגובה מוצלחת של המערכת החיסונית, ולאחר מכן להחזיר את החולה למאבק בסרטן.

במחקר בבעלי חיים של וואנג ועמיתיו שפורסם ב- Oncotarget , ATO בשילוב עם תאי T ציטוטוקסיים היו בעלי השפעה סינרגיסטית וזמן הישרדות ממושך במודל של גרורות ריאה של סרטן המעי הגס. ואנג וחוקרים ציינו כי ההצלחות עם טיפול מאומץ בתאי T מיוחסות לעיתים קרובות להפחתת תאי T רגולטוריים וכי ל- ATO עשויות להיות השפעות חיוביות על ידי דילול תאים אלה.

ריאות גרורות מסרטן הכבד

לאור ההצלחה של ATO ב- APL, החוקרים תהו האם ל- ATO יש השפעה דומה על סרטן הכבד. עירוי של ATO הוכח לעכב את הגידול בסרטן הכבד, על פי דו"ח של לו ועמיתיו.

בנוסף, ATO הוא דיווח להיות תרופה יעילה בטיפול גרורות הריאות מסרטן הכבד עם כאב סרטן הקשורים. החוקרים מציינים כי מחקרים הראו כי ATO יכול לעכב את הפלישה ואת גרורות של תאים סרטניים בכבד על ידי עיכוב חלבון בשם RhoC וכי RhoC ו "הדוד שלה, מולקולה," ezrin, עשוי להיות מעורב בפונקציה אנטי הגידול של ATO .

לכן, הם נועדו ללמוד את המנגנון של עיכוב של תאים סרטניים גרורות בכבד על ידי ATO. הם השתמשו בדפוסי הביטוי של ezrin לפני ואחרי הטיפול ב- ATO כחלון התצפית שלהם, והם גילו כי טיפול ב- ATO יכול להוריד באופן משמעותי את הביטוי של ezrin בסרטן הכבד.

Multiforme גליובלסטומה

גליובלסטומה multiforme, או GBM, הוא גידול מהיר, אגרסיבי גידול במוח. זהו סוג הסרטן שלקח את חייו של טד קנדי ​​ואת זה שסנטור ג'ון מקיין אובחן בשנת 2017.

ארסניק תלת-חמצני דווח כי הוא מעכב אך לא לסגת את הצמיחה של מגוון רחב של גידולים מוצקים, כולל GBM במינון בטוח מבחינה קלינית (1-2 מיקרומטר). החוקרים מציינים כי ריכוז נמוך (2 מיקרומטר) של ארסניק תלת-חמצני עלול לגרום להבחנה של תאי GBM, וכן עשוי לשפר את ההשפעה של טיפולים אנטי-סרטניים אחרים כאשר הם משתמשים בשילוב במחקר עכבר שלהם, והתקווה היא שזה עשוי לייצג הזדמנויות חדשות עבור טיפולים עתידיים GBM.

אוסטאוסרקומה

אוסטאוסרקומה הוא סרטן עצמות נפוץ, ושיעורי הריפוי לא זזו הרבה ב-25-30 השנים האחרונות.

תהליך הנקרא autophagy מתייחס ליזוזומים של התאים שלך משפיל ומבטל אגרגטים חלבון ו אברונים פגומים - למעשה, מוציאה את האשפה, כדי לשמור על הציטופלסמה של התא נקי.

אפנון autophagy נחשב אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית עבור osteosarcoma, ואת המחקר הקודם עולה כי ATO מציגה פעילות אנטי מסרטן משמעותי.

וו ועמיתיו הראו לאחרונה כי ATO הגדילה פעילות אוטופאפית בתאי ניסוי אוסטאוסרקומה אנושיים (קו תאים MG-63). מעניין, חסימה של autophagy (באמצעות תרופות או הנדסה גנטית) ירד מוות ATO- המושרה התא, דבר המצביע על כך ATO מעורר המוות התא autopagic בתאי MG-63.

וו ועמיתיו סיכמו, כי "יחד, הנתונים הללו מראים ש- ATO גורם למוות של תאי אוסטאוסרקומה באמצעות יצירת אוטופאגיה מוגזמת, המתווכת דרך מסלול ה- ROS-TFEB. המחקר הנוכחי מספק מנגנון אנטי-סרטני חדש לטיפול ב- ATO באוסטאוסרקומה.

מילה מ

במהלך שלושים השנים האחרונות, APL עבר ממחלה קטלנית מאוד אחד לריפוי. אסטרטגיות הטיפול עם ATRA, כימותרפיה, ולאחרונה, ATO, נחשבים ככלי עזר בהתקדמות זו.

עם ההתקדמות הזאת, יש עדיין כמה "שטח מטורף", עם זאת. ניתן לשקול כאן בטיחות ארוכת טווח ויעילות ארוכת טווח של ATO, אם כי נתונים ארוכי טווח עם ATO + ATRA דיווחו עד כה לטובה. עוד אזור לא יציב עשוי להיות טיפולי התחזוקה המועדפת בעידן ATRA / ATO.

> מקורות:

> אבזה י, קנטארג'יאן, גרסיה-מנרו ז, ואח '. תוצאות ארוכות טווח של לוקמיה פרומיאלוקיטית חריפה שטופלו בחומצה טרנס-רטינואית, ארסן תלת-חמצני ו- gemtuzumab. דם . 2017, 129 (10): 1275-1283.

> Lu W, יאנג ג ההשפעות של תחמוצת ארסן על הביטוי של ezrin בקרצינומה hepatocellular. רפואה (בולטימור). 2017 96 (35): e7602.

> וואנג H, ליו Y, וואנג X, et al. מחקר אקראי של מחקר קליני על טיפול ב- locoregional בשילוב עם trioxide ארסן לטיפול בקרצינומה hepatocellular. סרטן . 2015, 121 (17): 2917-25.

> Wang L, Liang W, Peng N, et al. אפקט האנטי-סינרגיסטי של ארסניק תלת-חמצני בשילוב עם תאי T ציטוטוקסיים במודל גרורות ריאתי של סרטן המעי הגס. אונקוטרגט . 2017; 8 (65): 109609-109618.