באמצע שנת 2017 הודיעה Merck על תוצאות חיוביות עם הניסוי REVEAL שלהם, מחקר ממצאי מרכזי עם תרופת המחקר שלהם, anacetrapib. Anacetrapib נועד להגביר את רמות הכולסטרול HDL ("טוב" כולסטרול) רמות. בהודעה לעיתונות של Merck נכתב כי כאשר נוספו לטיפול בסטטינים , אנסטראפיב הפחית באופן משמעותי את שכיחות האירועים הקרדיווסקולאריים בחולים שהיו בסיכון מוגבר למחלת לב .
ההודעה היתה הפתעה גדולה לרוב הקרדיולוגים.
למה הפתעה?
Anacetrapib הוא כולסטרול אסתר העברת חלבון (CETP) inhibitor, סוג של תרופות שתוכננו במיוחד כדי להגדיל באופן משמעותי את רמות הכולסטרול HDL. מאחר שרמות כולסטרול HDL גבוהות מזה זמן רב קשורות לירידה בסיכון הקרדיו-וסקולרי, מומחים האמינו כי תרופות המעכבות את ה- CETP יוכיחו תועלת רבה בקרב אנשים שהסיכון הקרדיווסקולרי שלהם גבוה.
בהתאם לכך, מאז שנות התשעים חברות תרופות שונות השקיעו מיליארדי דולרים בפיתוח ובדיקת מספר מעכבי CETP. מומחים למחלות לב וכלי דם ומשקיעים כאחד היו כמעט פה אחד לחשוב שלפחות חלק ממעכבי ה- CETP יהפכו לקופות.
זה לא התברר ככה. למעשה, במשך מספר שנים לפני ההכרזה על ה- Merck בשנת 2017, מעכבי ה- CETP נתפסו באופן אוניברסלי כאחת "החזות" היקרות ביותר בהיסטוריה הפרמצבטית.
אפילו עם ההצהרה הראשונית של מרק על הצלחה עם אנצטרפ, מומחים רבים נותרים ספקנים, כי מעכבי ה- CETP בכלל, או anacetrapib בפרט, תהיה השפעה רבה על חייהם של אנשים, או על כל הרווחים של חברת התרופות.
היסטוריה קצרה של מעכבי CETP
עיכוב האנזים CETP הפך ליעד אטרקטיבי עבור יצרני התרופות בשנות התשעים, כאשר נודע כי מכרסמים חסרי CETP היו רמות HDL גבוהות והתנגדות לטרשת עורקים .
זמן קצר לאחר מכן (לאחר שהחוקרים החלו לחפש אותם), זיהו גם כמה אנשים אשר היו מוטציות בגן ה- CETP שלהם שהתברר כי הם קשורים לרמות HDL גבוהות וסיכון מופחת מאוד למחלת עורקים כליליים (CAD) .
המשמעות היתה ברורה: כל שעליך לעשות הוא לעצב תרופות המעכבות CETP, ואתה תעלה את רמות ה- HDL ובכך תקטין את מחלת הלב וכלי הדם. במאמץ רב ובהוצאות גדולות, כמה חברות סמים השיקו תוכניות מרכזיות לעשות זאת. ובאמצע שנות ה -2000, החלה בדיקה קלינית עם מספר מעכבי CETP מבטיחים, תרועה גדולה וספירה נלהבת של תרנגולות מקודמות.
אז ההפתעה הייתה אמיתית כאשר במשך למעלה מעשור, התוצאות של ניסויים קליניים עם מעכבי CETP היו (מאידך גיסא) מאכזבות.
התרופה הראשונה שנכשלה היתה Torcetrapib (Pfizer), בשנת 2006. בניסוי ILLUMINATE, אנשים מאוכלוסיה בסיכון גבוה חולקו באקראי לקבלת Torcetrapib או פלצבו (יחד עם סטטין). נראה כי מעכבת ה- CETP עשתה מה שכולם רצו שתעשה: אנשים שקיבלו Torcetrapib היו בעלי עלייה של 72% ברמות ה- HDL, וירידה של 24% ברמות כולסטרול LDL - כך שצפוי ירידה גדולה באירועים קרדיווסקולריים.
אבל ההפך קרה. בסוף המחקר, אנשים עם רנדומליות ל - Torcetrapib היו בעלי עליה של 25% באירועים קרדיווסקולריים, ועלייה של 58% במספר מקרי המוות. פייזר זנח במהירות את טורצטרפ.
מומחים הביעו הפתעה נרחבת, המומה מתוצאה שלילית זו. ההפתעה פנתה להתפטרות בשנים הבאות, כאשר מעכבי CETP אחרים שנמצאים בפיתוח אף הם לא הצליחו לשפר את התוצאות, למרות שהניבו עליה גדולה מאוד ברמות כולסטרול HDL.
בשנת 2012, הופמן לה רוש הפסיק את הפיתוח של מעכבי ה- CETP שלהם, כאשר dalcetrapib, כאשר ניתוח ביניים של הניסוי הקליני הגדול שלהם לא הראה שום יתרון קליני.
וב- 2015 אלי אלי לילי עצר את התפתחותם של המפונים, מאותה סיבה.
עד 2015, כמעט כולם האמינו כי רדיפת מעכבי CETP הפך לסמטה עיוורת. ואכן, Merck שקלה לעצור את המשפט ReveEAL עם anacetrapib באותו זמן, אבל בסופו של דבר נבחר להמשיך.
עד שהוציאה Merck את ההצהרה של יוני 2017, היתה זו ההצלחה לכאורה של מעכב CETP, לא הכישלון שלו, שהתברר כהפתעה.
כך או כך, אף אחד לא באמת צריך להיות מופתע
אם נסתכל מקרוב על מה שידוע על ליפופרוטאינים ב- HDL ו- CETP, התוצאות ה"מפתיעות "שנראו אצל מעכבי ה- CETP השונים לא יהיו כה מפתיעים.
מתברר כי הפעולות של האנזים CETP הם מורכבים מאוד, ויש לו השפעות שונות על לא רק HDL כולסטרול, אלא גם כולסטרול LDL, ועל היבטים אחרים של חילוף החומרים השומנים. בשל המורכבות הזו, זה באמת לא ניתן לחזות מראש מה ההשפעה של הפחתת האנזים CETP יהיה על תוצאות קליניות. הספרות המחקרית מספקת למעשה ראיות רבות לכך שעיכוב ה- CETP עלול להחמיר את המצב בנסיבות מסוימות.
לדוגמא, בעוד שלקבוצה עם ירידה גנטית בפעילות ה- CETP יש רמות HDL גבוהות וסיכון מופחת למחלות לב וכלי דם, מתברר כי לאחרים שיש להם סוג שונה של ירידה גנטית ב- CETP יש רמות HDL גבוהות אלא בסיכון מוגבר למחלת לב. נראה כי אנזים CETP לפעמים יכול לקדם, ולעתים להגן מפני, טרשת עורקים מואצת, בהתאם הפרופיל הגנטי של האדם, על מצב מטבולי שלהם, וכנראה על גורמים אחרים.
כדי להמחיש את הנקודה הזו, החוקרים זיהו כנראה תת קבוצה של אנשים מהניסוי ILLUMINATE שהיה לו פרופיל גנטי מסוים, שבו Torcetrapib הפחיתה את הסיכון הקרדיווסקולרי (למרות שתרופה זו החריפה את התוצאות באוכלוסייה הכללית). אולי השימוש המוצלח במעכבי ה- CETP ידרוש בחירה זהירה של מטופלים, תוך שימוש בפרופילים גנטיים ו / או מטבוליים.
הנקודה היא, ההצלחה או הכישלון של העיכוב CETP הוא מורכב multifactorial, וכל מי שטוען להיות "מופתע" על ידי תוצאות קליניות עם כל התרופות האלה כנראה נכשל להבין עד כמה בעיה זו מסתבר להיות.
האם אנקטרפיב תתברר להיות עסק גדול?
בניסוי REVEAL, יותר מ -30,000 אנשים עם מחלת כלי דם טרשת עורקים חולקו באקראי לקבלת anacetrapib או במינון גבוה של Atorvastatin או atoravstatin בלבד. לאחר 4 שנים, חלה ירידה של 9% בסיכון למחלות לב וכלי דם בקרב אלו שקיבלו את anacetrapib. התוצאה שנמדדה במחקר REVEAL הייתה קומפוזיציה של מוות מ- CAD, התקף לב ודרישה למחלת עורקים כליליים (כלומר, ניתוח מעקף ו / או סטנט ). עם זאת, לא הייתה ירידה בתמותה הכוללת.
בהודעה לעיתונות, Merck הצביע על כך שהם "ישקלו אם להגיש" לאישור סמים עם ה- FDA. אי-בהירות לכאורה זו היא יוצאת דופן בהודעה לעיתונות של חברת תרופות המודיעה על ניסוי קליני מוצלח. סביר להניח כי הודאה שבשתיקה עולה כי גודל ההטבה מ - anacetrapib נראה מעט שולי, לפחות בהשוואה לסיכונים לא ידועים מטיפול ארוך טווח עם תרופה זו.
Anacetrapib מאוחסן לתקופות זמן ארוכות בתאי השומן, ולכן נשאר בגוף במשך זמן רב. זה עלול להתברר החשש העיקרי אם, למשל, רעילות נדירה אך רצינית מתגלה בסופו של דבר. גורם זה הוא אחד אשר החברה תצטרך "לשקול" כפי שהוא מחליט אם להתקדם.
אז זה נראה מפוקפק כי מרק מצפה דברים גדולים מהתרופה הזאת, וזה נראה סביר במיוחד כי anacetrapib יהפוך סוף סוף מעכב CETP שובר שכולם ציפו פעם.
כרגע נראה יותר סביר כי anacetrapib עלול להיות, אם בכלל, סוכן נישה בניהול הסיכון הקרדיווסקולרי.
מילה מ
ההכרזה של Merck על תוצאות מוצלחות בקליניקה שלהם עם מעכבי ה- CETP anacetrapib, תוך עידוד, יש להתייחס אליה בהיבט זה.
בהתחשב בהיסטוריה המאכזבת של מעכבי CETP אחרים, חלק מהמוזרויות של התרופה הספציפית הזו, והעובדה שמרק עצמה נראית מתלבטת לגבי התרופה, אסור לנו להתרגש בשלב זה על אנצטרפב כדרך חדשה חשובה להפחתת הסיכון הקרדיווסקולרי .
> מקורות:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D, et al. CETP עיכוב: כשלים בעבר ותקוות בעתיד. רפואה קלינית תובנות: קרדיולוגיה 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> קבוצת שיתוף הפעולה HPS3-TIMI55-REVEAL. ההשפעות של Anacetrapib בחולים עם מחלת כלי דם טרשת עורקים (REVEAL). N אנגל J MD 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.