מערכות החיסון שלנו הן פלאים אמיתיים - הן שומרות על חיידקי המעי הדועקים שלנו בשליטה; הם מתמודדים עם מטח של וירוסים פולשים, והם מוציאים בהצלחה את רוב סוגי הסרטן בתחילת הדרך הרבה לפני שהם הופכים לבעיה. תגליות חשובות בתחום הטיפול החיסוני במשך 20 השנים האחרונות הובילו להתפתחויות חדשות משמעותיות בטיפולים המשפרים עוד יותר את תפקוד המערכת החיסונית.
אבולוציה של אימונותרפיה
לפני בדיקת אפשרויות החיסונים לסרטן הערמונית, שים לב כי היו התחלות שווא רבים הצהרות מוקדמת של ניצחון לאורך הדרך כדי immunotherapy יעיל. לדוגמה, ה- FDA אישר אינטרלוקין 2 למלנומה לפני 20 שנה. למרות שיעור תגובה של 10% בלבד והשפעות רעילות קשות, אינטרלוקין 2 העניק ניצוץ של תקווה בתקופה שבה מלנומה גרורתית היתה חסרת סיכוי לחלוטין ובלתי ניתנת לטיפול. התרופה היתה עידוד קטן אך מלא תקווה בטיפול עתידי ויעיל יותר.
עכשיו אנחנו שומעים תפנית דרמטית בתחום הטיפול במלנומה. לדוגמה, לאחרונה התקשורת אמרה לנו להתכונן לקצו של הנשיא ג'ימי קרטר - המלנומה שלו התפשטה לתוך המוח. ואז נס ברור - תרופה חדשה של אימונותרפיה - גרם לו להיות נטול סרטן. חדשות מזויפות? בכלל לא. מודרני immunotherapy יכול להפוך מקרים תקווה לתוך remissions.
כיצד מתרחשת ההתקדמות הרדיקלית? חלה העמקה עצומה בהבנה שלנו את פעולתו הפנימית של המערכת החיסונית. במילים פשוטות, כעת אנו יודעים כי המערכת החיסונית מורכבת משלושה מרכיבים עיקריים:
- תאים רגולטוריים, הנקראים TRegs, שומרים על פעילות יתר של המערכת החיסונית מפני יציאה מכלל שליטה.
- Killer-T תאים לתקוף את התאים הסרטניים ולהרוג אותם.
- תאים דנדריטים עובד כמו גלאי תאים, חשיש החוצה איתור סרטן ולאחר מכן לכוון את המערכת החיסונית, כך שהוא יודע אילו תאים להרוס. תאים דנדריטים, לאחר שהם מזהים סרטן, להנחות את התאים הרוצח כדי "הביתה" לתקוף את הסרטן.
הוכחה לסרטן הערמונית
סרטן הערמונית היה משתתף מוקדם יחסית למרכיב החיסוני כאשר Provenge אושרה על ידי ה- FDA בשנת 2010. אישור ה- FDA התבסס על תוצאות מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, שהראה כי פרובנג שיפר את תוחלת החיים עבור גברים עם סרטן הערמונית מתקדם ב 22.5 אחוזים.
Provenge עובד על ידי שיטה חדשנית המשפרת פעילות תא דנדריטי. כפי שצוין קודם לכן, התאים הדנדריטים הם "כלב הדמים" של המערכת החיסונית, מסוגלים לרחרח החוצה ולאתר תאים סרטניים. תהליך Provenge מסתמך על מיצוי דם עם leukapheresis כדי להסיר את התאים הדנדריטים. תאים אלה מעובדים לאחר מכן במעבדה, ומאפשרים להם לזהות phosphatase חומצה ערמונית (PAP) - תכונה מולקולארית משותפת ממוקמת על פני השטח של תאים סרטניים הערמונית. לאחר הפעלתם, התאים הדנדריטים מוחזרים בחזרה לדם של המטופל שבו הם מעוררים את תאי ה- T הרוצח לזהות ולתקוף טוב יותר את התאים הסרטניים, מכיוון שהם מאפשרים לזהות את תכונת משטח ה- PAP ולהשתמש בה כמטרה.
Provenge עשוי להיחשב האולטימטיבי בטיפול בסרטן אישית כי תאים דנדריטים מסוננים מדם של כל חולה, משופרת במעבדה לתקוף תאים סרטניים הערמונית, ולאחר מכן reinfused בחזרה באותו מטופל. מרגש כמו זה נשמע הטכנולוגיה זה עשוי להיות מפתיע לשמוע כי רופאים וחולים יש רק לאט התחמם לרעיון של שימוש Provenge. היחס הרדום הזה לאימוץ פרובנג היה בלתי צפוי כאשר פרובאנג 'הגיע לראשונה לשוק, בהתחשב בפופולריות של טיפולים אלטרנטיביים רבים המשפיעים על מערכת החיסון, כגון גראביולה, פטריות שיטאקה, פאו דה ארקו ותה אסיאקי.
למה צריך להיות כל היסוס להשתמש ב- FDA אישר את סוג הטיפול החיסוני?
בקורת
המבקרים הצביעו על כך כי פרובנג 'יקרה, ושהנמען הממוצע חי רק שלושה או ארבעה חודשים נוספים. עם זאת, בעולם האמיתי של טיפול בסרטן (לא בעולם של ניסויים קליניים), זו הנחה שגויה. גברים המשתתפים בניסויים קליניים אינם מייצגים חולי סרטן ערמונית טיפוסיים המקבלים טיפולים מאושרים על ידי ה- FDA. בדרך כלל, גברים שעברו ניסויים קליניים יש מחלה הרבה יותר מתקדם. הסיבה לכך היא שחולים מעכבים כניסה לניסוי קליני עד לאחר שהטיפולים הסטנדרטיים נכשלים.
לכן, ההישרדות של גברים בניסוי קליני נוטה להיות קצר יחסית, ללא קשר לסוג הטיפול מנוהל. עם זאת, כל תרופה מוכחת להאריך את הישרדות בנסיבות אלה שלילי חייב להיות תוצאתי. זו הסיבה תרופות המציגות הארכת הישרדות לקבל אישור ה- FDA. הנקודה היא כי התרופה תציג תוצאות טובות יותר כאשר נעשה שימוש לטיפול גברים בשלב מוקדם יותר.
טיפול בשלבים שונים
ההנחה כי Provenge יש השפעה גדולה יותר כאשר הוא משמש לטיפול בסרטן הערמונית בשלב מוקדם יותר נחקרה באמצעות reanalysis של הנתונים המקוריים שהובילו לאישור הראשוני של Provenge על ידי ה- FDA. ניתוח מחדש הראה כי גברים עם המחלה בשלב מוקדם אכן יש מידה רבה יותר של הישרדות הארכת. למעשה, כמות ההשרדות של הישרדות הלכה וגדלה בהדרגה כאשר פרובנג החלה מוקדם יותר.
בניתוח זה, נבדקו ארבע קבוצות של גברים, מסווגות לפי רמות ה- PSA השונות שלהם בתחילת הטיפול ב- Provenge, גברים עם רמות PSA מתחת ל -22, גברים עם PSA בין 22 ל -50, גברים עם PSA בין 50 ל -134, גברים עם PSA גדול מ 134.
הטבלה הבאה מסכמת את הישרדותם של גברים שטופלו ב- Provenge, בהשוואה לגברים שטופלו בפלצבו, מחולקים לפי רמת ה- PSA בתחילת פרובנג. הפרש ההישרדות נטו (בחודשים) בין Provenge לבין פלצבו מופיע לאחרונה.
רמת PSA | 22pl | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
מספר המטופלים | 128 | 128 | 128 | 128 |
פרו Venge | 41.3 | 27.1 | 20.4 | 18.4 |
פלאו | 28.3 | 20.1 | 15.0 | 15.6 |
הישרדות ההבדל | 13.0 | 7.1 | 5.4 | 2.8 |
כפי שהטבלה מדגימה, קיים יתרון הישרדות לכל הקבוצות שטופלו ב- Provenge בהשוואה לגברים שטופלו בפלסבו. עם זאת, כמות שיפור ההישרדות הייתה הגבוהה ביותר אצל גברים שהחלו את Provenge כאשר ה- PSA היה הנמוך ביותר. גברים שהתחילו את פרובאנג כאשר PSA שלהם היה מתחת לגיל 22 חיו 13 חודשים יותר מאשר גברים בשלב דומה, שקיבלו טיפול תרופתי. גברים בשלבים מתקדמים מאוד, עם רמות PSA מעל 134, חיו רק כמה חודשים יותר מאשר גברים שקיבלו פלצבו.
יישום
נאיירס שואל את יעילותו של פרובנג 'מסיבה אחרת. רוב סוגי הטיפול יעיל הערמונית, כגון טיפול הורמונלי וכימותרפיה, לגרום לירידה ברמות PSA. אבל עם Provenge, זה בדרך כלל לא המקרה. אנשים תוהים, אם כן, איך יכול Provenge להאריך את הישרדות?
הם שוכחים כי היעילות של טיפולים סטנדרטיים בסרטן הערמונית, כגון כימותרפיה והורמון המצור, הוא מתמשכת רק על ידי יישום מתמשך. לאחר הפסקת הטיפול ההשפעות נגד סרטן לחדול הסרטן מחדש את הצמיחה.
המערכת החיסונית, לעומת זאת, מופעלת פעם, יש השפעה מתמשכת מתמשכת. לכן, גם אם Provenge רק גורם לפיגור מינימלי בהתקדמות המחלה, שכן ההשפעה היא מתמשכת יש השפעה מצטברת על שארית חייו של המטופל. וככל שאדם חי יותר, כך גדלה התועלת.
מעקב אחר גרורות סרטן
בהתבסס על הנתונים המוצגים בטבלה לעיל, אחד מסכם באופן הגיוני כי פרובנג צריך להתחיל באופן מיידי בכל אדם שאובחן עם סרטן הערמונית משמעותי מבחינה קלינית . למרבה הצער, חברות הביטוח רק לכסות טיפול Provenge לאחר גברים לפתח הורמון (Lupron) התנגדות גרורות סרטן. מאחר שברוב המקרים מתרחשת עמידות הורמונלית לפני גרורות, גברים עם סרטן ערמונית שחזר ששולטים ב- PSA שלהם עם Lupron צריכים להיות על המשמר לעלייה כלשהי ב- PSA. עמידות הורמונית מוגדרת כעלייה ב- PSA בזמן על Lupron או כל תרופה דמוית Lupron.
עם ההוריה הראשונה כי PSA מתחיל לעלות, גברים צריכים להתחיל חיפוש נמרץ גרורות. נכון לעכשיו, סריקות PET הם הדרך הטובה ביותר למצוא גרורות בעוד PSA הוא עדיין בטווח נמוך יחסית, אומרים מתחת לשניים. יש מגוון של סוגים שונים של סריקות PET לשקול באמצעות: F18 סורק עצם, אקסמין, C11 אצטט, C11 כולין, או PS Gallium68 PSMA. אם סריקות אלה אינן מצליחות לזהות מחלות גרורות בתחילה, יש לחזור עליהן לפחות אחת לששה חודשים עד להופעת המחלה הגרורתית, ולאחר מכן יש להתחיל מיד בפרובנג '.
סוג נוסף של אימונותרפיה
במהלך 30 השנים האחרונות, ניסיונות רבים לרתום את המערכת החיסונית נכשלו. אנחנו מתחילים ללמוד כי כשלים אלה נובעים יתר פעילות של רכיב החיסון של המערכת החיסונית. בכל פעם שהגוף מייצר פעילות חיסונית חדשה, הפעילות עצמה מעוררת רגולציה עצמית כדי לדכא את התגובה החיסונית המתפתחת. זה כדי למנוע התפתחות של מחלות חיסונית הרסנית כגון זאבת, דלקת מפרקים שגרונית, או טרשת נפוצה.
כעת, חוקרים למדו שתאי סרטן מנצלים מרכיב רגולטורי זה של המערכת החיסונית על ידי ייצור הורמונים מדכאים החיסונית. הורמונים אלה להרדים את המערכת החיסונית לישון, ובכך מאפשר תאים סרטניים להתרבות על ידי שמירה על תאי T הרוצח במפרץ. התאים הרגולטוריים, תאי טרג, הם במובן מסוים "נחטפים" ומשמשים כמגן כדי להפחית את פעילות החיסון נגד מערכת החיסון שלנו. זה חוסר היכולת של המערכת החיסונית לתקוף את הסרטן אינו נובע מחולשה החיסונית; אלא היא דיכוי החיסון מפני פעילות רגולטורית מוגברת הנגרמת על ידי תאים סרטניים. עם הבנה חדשה זו, סוכני תרופות ספציפיים נועדו לפצות על בעיה זו.
Yervoy הוא כזה תרופה, אחד כי הוא אישר ה- FDA לטיפול במלנומה. Yervoy פונקציות על ידי חסימת CTLA-4, "הרגולטור" הרגולציה על פני השטח של תאים Treg. כאשר מתג זה הוא "פועל", הפעילות הרגולטורית מוגברת ומערכת החיסון מדוכאת. כאשר Yervoy עובר CTLA-4 "כבוי", הפעולה המעכבת של תאי Treg הוא מדוכא ואת ההשפעה נטו היא משופרת פעילות המערכת החיסונית.
מחקר ראשוני המעריך את Yervoy בקרב גברים עם סרטן הערמונית מראה הבטחה, במיוחד כאשר משולבים עם קרינה (ראה להלן). עם זאת, מחקרים שנעשו לאחרונה מצביעים על כך שתרופה אחרת החוסמת את הרגולציה הנקראת Keytruda עשויה לעבוד טוב יותר.
Keytruda חוסמת מתג רגולטורי נוסף שנקרא PD-1. מחקרים ראשוניים בחולי סרטן הערמונית מצביעים על כך ש- Keytruda עשוי לגרום לאפקט אנטי-סרטני גדול יותר מאשר ל- Yervoy, ולגרום פחות תופעות לוואי לאתחול. אם ממצאים ראשוניים אלה עם Keytruda יאושרו, טיפול משולב עם Keytruda ו- Provenge עשוי להיות דרך טובה לשפר את הפעילות האנטי-סרטנית של המערכת החיסונית.
אפקט האסקופאל
קרינה, המכוונת לגידול גרורתי המזוהה על ידי סריקה, היא דרך נוספת להמריץ את המערכת החיסונית באמצעות תהליך הנקרא אפקט אבסקופל. כאשר קרן של קרינה פוגעת בתאי הגידול, תאי המערכת החיסונית שלנו מתקרבים לגידול הגוסס ומסירים את שאריות הסלולר שנותרו. אפקט ה- Abscopal מורכב, אם כן, מתאי החיסון הראשונים המזהים מולקולות ספציפיות לגידול על תאי הגידול הגוססים ולאחר מכן מצדים תאים סרטניים בחלקים אחרים של הגוף תוך שימוש באותן מולקולות ספציפיות לגידול כמטרות.
ישנם מספר היבטים אטרקטיביים לטיפולי החיסון המושרה באמצעות קרינה:
- כאשר מנוהל באופן סלקטיבי ומיומן יש למעשה אין תופעות לוואי.
- הטיפול מכוסה על ידי כל סוגי הביטוח.
- הקרינה היא בדרך כלל חזקה מספיק כדי לחסל את הגידול כי הוא ממוקד.
- זה קל לשלב קרינה ספוט עם Provenge, Keytruda או שניהם.
מילה מ
ההבנה שלנו של טיפול חיסוני לסרטן הערמונית מתקדם במהירות אך עדיין בחיתוליו. עם זאת, זה מרגש להבין כי יש לנו כבר כמה כלים יעילים לרשותנו. האתגר המתמשך הוא ללמוד כיצד כלים חדשים אלה יכולים לשמש בצורה אופטימלית, או על ידי עצמם או בשילוב אחד עם השני. לשמור על שיחה פתוחה עם הרופא על אפשרויות immunotherapy כדי לקבוע אם הם מתאימים לך.
> מקורות:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: אימונוותרפיה תאית אוטולוגית לסרטן הערמונית". ב ניהול תרופות של סרטן הערמונית , עמ '321-328. ספרינגר ניו יורק, 2010.
> קנטוף, פיליפ וו, סלסטיה ס 'היגאנו, ניל ד' שור, א. רוי ברגר, אריק ג 'סמול, דיוויד פנסון, צ'רלס ה. רדפרן ואח'. "טיפולים סיבולוזיים-T לסרטן ערמונית עמיד לסירוס". ניו אינגלנד Journal of Medicine 363, no. 5 (2010): 411-422.
> ליפסון, אוון ג ', פטריק מ' פורד, הנס יורג Hammers, Leisha א Emens, Janis מ Taube, ו סוזן L. Topalian. "אנטגוניסטים של PD-1 ו- PD-L1 בטיפול בסרטן". בסמינרים באונקולוגיה , כרך א '. 42, לא. 4, עמ '587-600. WB סונדרס, 2015.
> Silvestri, אידה, Susanna Cattarino, סברינה Giantulli, כריסטינה Nazzari, ג 'וליה קולטי, ואלסנדרו Sciarra. "פרספקטיבה של טיפול חיסוני לסרטן הערמונית". סרטן 8, לא. 7 (2016): 64.