חלק קרדיולוגים הולכים פרוע עבור מחלקה חדשה של תרופות כולסטרול.
במכללה האקדמית האמריקנית לקרדיולוגיה (ACC's), שהתקיימה במרכז העיר סן דייגו, באמצע חודש מרץ 2015, היה האוויר כבד בדיבורים על מעכבי PCSK9. באופן ספציפי, קרדיולוגים רבים שהשתתפו במחקר היו שוריים בצורה מוחשית לגבי תוצאות ממחקרים שנערכו במשך שנה על הרפואה של Amgen (evolocumab) . בניסויים קליניים, מעכבי PCSK9 כמו evolocumab ו- Regeneron / Sanofi's Praluent (alirocumab) הראו ירידה ב- LDL-C (כולסטרול "רע") לפחות כמו סטטינים ואולי יותר .
( סטטינים הם סמים כמו Zocor ו Crestor.
בסופו של דבר, פשוט הורדת רמות כולסטרול LDL רק כדי להקטין אותם לא יכול להעניק שום תועלת אמיתית מבלי גם להקטין את הסיכון של אירועים קרדיווסקולריים בעתיד כמו שבץ התקף לב. וכדי להבין האם תועלת מונעת ארוכת טווח כזו קיימת, אנחנו צריכים מחקר לטווח ארוך ... שנים ארוכות יותר מהתוצאות המעודדות, אך חד-שנתיות שאנו עדים להן כיום.
מה הם מעכבי PCSK9?
Proprotein convertase subtilisin / Kexin סוג 9 או PCSK9 הוא גן אשר ממלא תפקיד בכולסטרול ומטבוליזם של חומצות שומן. אנשים עם וריאנטים גנטיים נדירים של PCSK9 נצפו כבעלי רמות LDL-C (כולסטרול "רע") בהשוואה לאלו שנמצאים בסטטינים בעצימות בינונית. יתר על כן, מוטציות בגן נקשרו ל- hypercholesterolemia משפחה אוטוזומלית דומיננטית, מחלה מסוכנת הגורמת לרמות גבוהות מאוד של שומנים או כולסטרול ומחלות לב.
לאור התצפיות הללו, חברות התרופות Amgen ו- Regeneron / Sanofi יצרו נוגדנים חד שבטיים המכוונים לחלבון PCSK9 (המקודד עבור הגן PCSK9): Repatha ו- Praluent בהתאמה.
תוצאות לאחר שנה אחת (ish) של תרפיה עם מעכבי PCSK9
ב -17 במארס 2015 פרסם כתב העת New England Journal of Medicine שני מאמרים המפרטים תוצאות של 52 שבועות ממחקרים של OSLER-1 ו- OSLER-2 של Evolocumab ו- 78 שבועות מהניסויים הקליניים של רגנרון / סנופי.
כמה תוצאות חשובות מהניסויים של OSLER כוללות:
- במהלך 48 שבועות של טיפול, evolocumab גרמה לירידה ברמות LDL-C ב -61% מהמשתתפים עם רמות שונות של סיכון קרדיווסקולרי.
- במהלך 52 שבועות של טיפול, שיעור האירועים הקרדיווסקולאריים (התקף לב, שבץ, TIA וכן הלאה) היה 2.18% בקרב המשתתפים שלא נטלו evolocumab, אלא על טיפול ברקע סטנדרטי (נטילת סטטינים) לעומת 0.95% evolocumab ועל טיפול סטנדרטי של טיפול רקע (לקיחת סטטינים).
- תופעות לוואי נוירו-קוגניטיביות יחד עם תופעות לוואי לא ספציפיות, כולל ארתרלגיה, כאבי ראש, כאבי גפיים ועייפות דווחו בתדירות גבוהה יותר בקרב משתתפים הנוטלים evolocumab.
כמה תוצאות חשובות מן הניסויים ODYSSEY כוללים את הפעולות הבאות:
- במהלך 78 שבועות של טיפול, ALROUMUMAB הפחית את רמות LDL-C בכ -60 נקודות אחוז בכל המשתתפים, כולל חולים בסיכון גבוה (אלו עם hypercholesterolemia משפחתית או גורמי סיכון קרדיווסקולריים מרובים כמו עישון, סוכרת וכדומה).
- תופעות לוואי המיוחסות לטיפול ב- alirocumab כללו תגובות באתר ההזרקה, מיאלגיה, אירועים נוירו-קוגניטיביים ואופטלמולוגיים.
- כל החולים במחקר זה כבר היו על סטטינים - במינון גבוה או במינון מרבי של סבילות. בחולים שקיבלו alirocumab, שיעור האירועים הקרדיווסקולריים היה 1.7% לעומת 3.3% בקרב אלו שקיבלו פלסבו.
האם מעכבי PCSK9 הסטטינים החדשים?
קרדיולוגים חוקרים כעת את מעמדם של הכולסטרול כסמן ביולוגי מסתיים. כפי שלמדנו ממחקרים קודמים, חלק מהתרופות שמפחיתים רק את LDL-C, מגבירים את ה- HDL וכן הלאה, לא מעניקים יתרון בעולם האמיתי, כגון מניעת שבץ או התקף לב. הדרך שבה כולסטרול וליפידים אינטראקציה בגוף שלנו מורכבת יותר ממה שאנו מבינים כיום.
עד כה, האפשרות הטובה ביותר שיש לנו לטיפול במחלות לב הם הסטטינים, סוג תרופה ייחודי המונע אירועים קרדיווסקולריים עתידיים. תרופות אלה כנראה לעבוד על ידי לא רק הורדת רמות LDL אלא גם על ידי ייצוב לוחות כי לסתום את העורקים שלנו.
כדי מעכבי PCSK9 כדי להיחשב שימושי כמו הסטטינים, אנחנו צריכים כמה שנים של תוצאות, ולכן Amgen כרגע לשים יחד את המחקר FOURIER. המחקר FOURIER עומד להיות בחינה של חמש שנים של ניהול של evolocumab אצל אלו הנוטלים סטטינים בסיכון גבוה יותר עבור אירועים קרדיווסקולריים כמו שבץ התקף לב. (אם אתם מעוניינים, AMGEN מבקשת כעת משתתפים במחקר). עם תוצאות המחקר של FOURIER, החוקרים מקווים להרחיב את הירידה באירועים קרדיווסקולריים שליליים שנצפו במהלך שנה אחת למספר שנים . יתרה מזאת, תוצאות המחקר עשויות לסייע לנו להבין טוב יותר אילו אוכלוסיות מטופלים עשויות להפיק תועלת ממעכבי PCSK9.
בעוד כמה שנים, אם נראה כי הוענק יתרון קרדיו-וסקולרי לטווח ארוך, נוכל לבחון את ההצלחה של סטטין עבור אמגן, יצרנית האבולוקומאב. הצלחה זו מותנית בכך שבנוסף לכך לא ידוע על אילו אוכלוסיות חולים יכולות להפיק תועלת טובה יותר מאבולוקומאב, יש דבר אחד מדאיג לגבי מעכבי PCSK9: מחקרים מראים שבכמה אנשים, evolocumab ו- alirocumab עלולים להתעסק עם מערכת העצבים המרכזית. באופן ספציפי יותר, ניסוי ODYSSEY הציע כי alirocumab עלול איכשהו לפגוע בזיכרון, לגרום לאמנזיה או לגרום לבלבול.
מקורות
מאמר שכותרתו "עיכוב PCSK9 בחולים עם hypercholesterolemia" על ידי NR Desai ו- MS Sabatine מ Elsevier בשנת 2015. גישה מ מפתח קליני ב 3/15/2015.
מאמר שכותרתו "יעילות ובטיחות של Alirocumab ב צמצום ליפידים ואירועים קרדיווסקולריים" על ידי JG רובינסון ושותפים ממחבר NEJM 3/17 2015. גישה ב 3/15 Beh
מאמר שכותרתו "יעילות ובטיחות של Evolocumab ב צמצום ליפידים ואירועים קרדיווסקולריים" על ידי MS Sabatine ושותפים למחבר מ NEJM 3/17 2015. גישה ב 3/15 Beh
מאמר שכותרתו "הורדת כולסטרול LDL טוב, אבל איך ובמי?" על ידי NJ סטון ו DML ג'יימס מ NEJM 3/17 Beh.