לגוף שלך יש סוגים שונים של תאי דם לבנים. סוג אחד, הלימפוציטים , מגיע בשני סוגים עיקריים: תא B ו- T- התא. כאן, בהקשר של טיפול בסרטן, אנחנו עוסקים בעיקר בסוג השני, תא ה- T.
אז, מה הוא קולטן אנטיגן קולטן (CAR) טיפול בתאי T? בקצרה, זהו טיפול חדשני אשר מתכנת גנטית את תאי ה- T שלך כדי להיות טוב יותר בזיהוי ותקיפת הסרטן מבפנים.
זהו אחד מסוגים שונים של immunotherapies להיות חוקרים. אם אתם מעוניינים בביוטכנולוגיה שמאחורי סוג זה של טיפול, הסבר מפורט יותר על האופן שבו טיפולי T-Cell מציעים את הפרספקטיבה.
כאן, המוקד הוא על אלה "טיפולים חיים" וטיפולים דומים אחרים שעובדים באמצעות תאי T - "חיילי המערכת החיסונית של הגוף" - להילחם בסרטן על ידי זיהוי ותקיפת תאי הגידול. כמה טיפולים בסרטן המשתמשים בתאי T של הגוף שלך כבר אושרו, ואחרים צפויים לעקוב בקרוב מאוד.
סלילת הדרך עם טיפולים המבוססים על החיסון
להתעסק עם המערכת החיסונית של הגוף שלך כדי לנסות להילחם בסרטן הוא לא לגמרי חדש. למעשה, יש דוגמאות של טיפולים כאלה (המתמקדים בתגובה לתאי T) שקיבלו כבר את אישור ה- FDA: sipuleucel-T, ipilimumab ו- blinatumomab, למשל.
יַחַס | סוג סרטן | פעולת המערכת החיסונית |
Sipuleucel-T (Provenge) | מקרים מסוימים של סרטן ערמונית מתקדם |
|
Ipilimumab (Yervoy) | מקרים מסוימים של סרטן עור ממאיר |
|
Blinatumomab (Blincyto) | רלוקד או עקשני B-cell מבשר לוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL) במבוגרים וילדים |
|
אחד מהם, sipuleucel-T, נשמע מאוד כמו מכונית T- טיפול בתאי כי היא משתמשת בתאי החיסון אשר נאספו הראשון מן הדם בנפרד ולאחר מכן מעובד במעבדה; הן מופעלות ונעשות יותר קשובות לתאי הגידול, ואחר כך חודרות חזרה למחזור הדם כטיפול.
Sipuleucel-T נחשב "חיסון אוטולוגי" או "אימונוטרפיה סלולרית אוטולוגית", אך לא טיפול בתאי T-CAR מאחר ותאי החיסון מאומנים להגיב, במקום להיות מניפולציה גנטית כדי להגיב לתאי הגידול .
מעכבי המחסנים החיסוניים, כגון ipilimumab (לעיל), פועלים עם המנגנונים השונים של המערכת החיסונית של "החלת הבלמים" או "להכות את דוושת הגז" על המערכת החיסונית של הגוף, כדי לנסות למנף את ההגנה החיסונית מפני סרטן. Ipilimumab הוא רק דוגמה אחת לרפואה שפועלת בדרך זו. דוגמה נוספת למעכב מחסום חיסוני היא pembrolizumab (Keytruda), שמטרתה "מתג on-off" עבור תאי T, הנקראים PD-1.
CAR-T Cell טיפולים: נכון "סמים חיים"
טיפולי Car-T Cell, לעומת זאת, הם בבירור ישות נפרדת משלהם. תאי T נלקחים מתוך הגוף שלך, מתוכנתים גנטית כדי לזהות טוב יותר ולהרוג תאים סרטניים, ולאחר מכן מחדש הציג כמו טיפול חי. התאים יכולים להיות מהונדסים וגדולים כמו כמה ימים כמו 21 ולאחר מכן הם חדורים בחזרה לתוך זרם הדם.
טיפול בתאי-טיפול של המכונית הוא לא סוג הטיפול שיופעל לפני שינסו טיפולים אחרים - לפחות, לא כיום. טיפולים חדשים אלה בדרך כלל נובעים מהעובדה האומללה, שלמטופלים עם מחלה בשלב מאוחר, טיפולים מסורתיים בסרטן, כולל ניתוח, כימותרפיה וטיפולי הקרנות, מציעים לעתים קרובות יעילות מוגבלת.
לכן, עד כה, טיפולי Car-T Cell היו זמינים רק לחולים אשר נרשמו בניסויים קליניים, כמו טיפולים נחשבים חקירה בארה"ב, אבל זה עשוי להשתנות בקרוב. טיפולים מסוג Car-T עשויים להפוך ל- FDA מאושרים וזמינים מחוץ לניסוי קליני כבר ב -201 2017.
רשימה קצרה של כמה מועמדים מרכזיים כי הם פיתחו קלינית כדלקמן.
CTL019 (tisagenlecleucel) על ידי נוברטיס
CTL019 הוא CD19 ספציפי CDT אנטיגן קולטן (CAR) מבוסס טיפול T- התא.
הבה נתחיל לפרוק את המשפט הקודם: CD19 הוא מולקולה על תאי חיסון מסוימים הנקראים תאי B, ותאים אלה יכולים להיות המקור לסוגים מסוימים של לוקמיה ולימפומה .
מינון בודד של CTL019 הביא להישגים ארוכים ואולי תרופות (אנחנו עדיין לא יודעים) על עשרות חולים במחקר שאוזל אפשרויות הטיפול.
הנה ריצה של מחלות אשר CTL019 נחשב כיום:
- CTL019 קיבלה טיפול ב- FDA לטיפול בחולים מבוגרים עם לימפומה מסוג B-cell (DLBCL). (לימפומות מסווגות בדרך כלל לשתי קבוצות בסיסיות: הודג'קין ולא הודג'קין, הסוג הנפוץ ביותר של לימפומה שאינה הודג'קין הוא DLBCL).
- CTL019 הוא גם באישור לטיפול בחולים בוגרים וחולים עם רדיקליזציה או בילדים צעירים עם לוקמיה לימפובלסטית חריפה מסוג B (ALL).
CTL019 קיבל אישורי הסכמה פה אחד (10-0) מהוועדה המייעצת לסמים של ה- FDA, כלומר, הדברים נראים מבטיחים לאישורם הסופי. נוברטיס מתכוונת CTL019 להיות מאושר לטיפול של רשלס או עקשן B-cell ALL בחולים בילדים ילדים צעירים. לוקמיה היא מספר אחד סרטן ילדים, ו ALL הוא הצורה הנפוצה ביותר, אחראי על 25 אחוזים של סרטן הילדים. ישנם סוגים שונים של ALL, כולל B- תא ALL ו- T-cell all, ותת סוגים בתוך יכול לשאת prognoses שלהם.
CTL019 נמצא כעת תחת ביקורת עדיפות ואישור בזמן יהיה להפוך אותו הראשון CAR-T טיפול התא להיות זמין. הטיפול בתאי T-CAR יהיה זמין רק עבור מספר קטן של ילדים ומבוגרים צעירים אשר לוקמיה לא מגיבה לטיפול הסטנדרטי. למטופלים אלו יש בדרך כלל פרוגנוזה גרועה, אך בניסוי המרכזי שבדק את הטיפול בכמעט תריסר מדינות, 83% מהחולים נכנסו להפוגה. כעבור שנה נותרו שני שלישים.
מכיוון שהטיפול הורס לא רק תאי B לוקמיים אלא גם את מגוון הלחימה הבריאה, הנבדקים זקוקים לטיפול כדי להגן עליהם מפני זיהום. כל חודשיים הם מקבלים חליפות של גלובולינים החיסונית כאמצעי הגנה.
אחת מתופעות הלוואי הנפוצות ביותר נקראת תסמונת שחרור ציטוקינים, הגורמת לחום גבוה ולסימפטומים דמויי שפעת, שבמקרים מסוימים יכולים להיות מסוכנים כל כך עד שהחולה מסתיים בטיפול נמרץ. הדאגה העיקרית האחרת היא neurotoxicity, אשר יכול לגרום לבלבול זמני או נפיחות מוחית קטלנית.
כדי לנסות להבטיח את בטיחות החולה, נוברטיס אינה מתכננת השקת מוצר אופייני, עם תרופה שנדחפה באופן רחב ואגרסיבי ככל האפשר. במקום זאת, החברה תקצה בין 30 ל -35 מרכזים רפואיים לניהול הטיפול. רבים מהם לקחו חלק בניסוי הקליני, וכולם קיבלו הכשרה מקיפה.
אקסיקבטאגן סילולוסל על ידי עפיפונים
מבוסס על סנטה מוניקה, קליפורניה, עפיפונים פארמה היא חברה המתמקדת ברכב ו- T- קולטן מהונדסים טיפולי התא. Kite מפתחת טיפול בתאי T מסוג T, הנקרא axicabtagen ciloleucel, אשר נמצא כעת תחת ביקורת עדיפות בארה"ב לטיפול בחולים עם לימפומה שאינה הודג'קין תוקפנית. חולים עם NHL אגרסיבי עקשן מתמודדים עם פרוגנוזה קשה עם רק 50 אחוז סיכוי לשרוד שישה חודשים. זה מדגיש את הצורך הרפואי דחוף עבור חולים אלה.
כמו CTL019, cyloleucel axiabatagen גם מטרות CD19 אנטיגן, חלבון לידי ביטוי על פני התא של תאי B לימפומות ו לוקמיה. תאי T של המטופל מתוכננים להביע קולטן אנטיגן chimeric (CAR) לכוון את האנטיגן CD19.
בתהליך הפיתוח ואישור התרופות יש פרופיל דומה לזה של CTL019, כי ההתמקדות ב ממאירות עם מקור B-cell, אך התא B לא נראה כחלק מההתפתחות הקלינית שלו בזמן הזה.
הנה ריצה של מחלות שעבורן cycoleucel axicabtagen נחשב כיום:
- Acicabtagene ciloleucel קיבלה מעמד של טיפול בתרפיית פריצת דרך עבור לימפומה B-cell גדולה (DLBCL), לימפומה פוליתית טרנספוראלית (TFL) ולימפומה ראשונית של תאי B (PMBCL) על ידי התרופה הרגולטורית של ה- FDA וה- Priority Medicines (PRIME) DLBCL באיחוד האירופי.
הקבלה כטיפול פריצת דרך על ידי ה- FDA נתמכת על ידי נתונים ממחקר שלב 2 של ZUMA-1 אשר עמד בנקודת הסיום העיקרית של שיעור התגובה האובייקטיבי (ORR) שנרשם לאחר עירוי יחיד של ciloleucel axicabtagen עם 82% (p <0.0001). במעקב חציוני של 8.7 חודשים, 44% מהחולים היו בעלי תגובה מתמשכת, שכללה 39% מהחולים בתגובה מלאה (CR).
תופעות לוואי שכיחות כוללות דלדול של תאים בריאים הנלחמים בזיהום ועוזרים לקרישת הדם. בדומה ל- CTL019, אחת מתופעות הלוואי הנפוצות ביותר נקראת תסמונת שחרור ציטוקינים, הגורמת לחום גבוה ולסימפטומים דמויי שפעת, שבמקרים מסוימים עלולים להיות מסוכנים עד כדי כך שהחולה מסתיים בטיפול נמרץ. אנצפלופתיה עלולה לגרום לבלבול זמני או לנפיחות מוחית קטלנית. היו שלושה מקרי מוות במהלך המשפט הרשום לא בשל התקדמות המחלה, אשר שני אירועים, נחשבו קשורה axicabtagen ciloleucel. שוב, פיתוח קליני של תרופות אלה צפוי להתקדם בזהירות.
GoCAR-T, מועמד לגידולים מוצקים על ידי Bellicum תרופות
יוסטון, טקסס מבוססי Bellicum פרמצבטיקה, Inc, יש מועמדים סמים הכוללים BPX-601 (מועמד GoCAR-T, עבור גידולים מוצקים, תוכנן עם מתג ההפעלה iMC קנייני כדי לשפר את היעילות, שלב I), ו BPX-701 (גבוה מועמד TCR, עבור גידולים מוצקים , שתוכנן עם מתג בטיחות CaspaCidee, שלב I).
אז מה המשמעות של כל זה? בעיקרו של דבר, קבוצה זו פועלת על זיקוק הטכנולוגיה תא T- רכב כך שהוא יעניק את המטפל יותר שליטה על התגובה תא T. תאי ה- GOCAR-T מתוכננים להיות מופעלים רק כאשר הם נחשפים הן לתאי הסרטן והן לסוכן הנקרא rimiducid. לכן, באופן אידיאלי, המטפל יוכל לשלוט על מידת ההפעלה של תאי ה- CAR-T על ידי התאמת לוח הזמנים של הממשל האדמיניסטרטיבי, אך הריגת התאים עדיין תתרחש באופן תלוי בגידול.
מועמדים אחרים
ג'ונו היא חברה המתמקדת כיום ב- JCAR017, מוצר תא-רכב מסוג Car-T אשר מכוונת את CD19. ג'ונו מעוניינת להשיג את JCAR017 בשוק כבר בשנת 2018 עבור NHL. החברה שותפה עם Celgene במאמצים אלה.
ZIOPHARM אונקולוגיה יש מוצר ספציפי CD19 והיא עובדת על CD33 ספציפיות CAR T- טיפול בתרפיה עבור refached / refractory חריפה מיוקואיד לוקמיה (AML). NantKwest היא חברה אימונוטרפיה התמקדה בשימוש בתאי הרוצח הטבעי (NK) לטיפול בסרטן, מחלות זיהומיות ומחלות דלקתיות.
פלטפורמת ה- NK של החברה נועדה לגרום למוות של תאים נגד תאים סרטניים או נגועים בשלושה מצבים שונים של הריגת פעולה ישירה באמצעות תאי NK מופעלים (aNK); נוגדנים בתיווך הרג באמצעות hNKs, ממוקד הרג הרגיל באמצעות taNKs.
מילה מ
חלק מהתוצאות המוקדמות של טיפול בתאי CAR-T היו מלהיבות ביותר, ומציעות טיפולים חדשים לקבוצות של חולים שמעולם לא היו להם אופציות כאלה. היו גם כשלים, עם זאת, ולא מעט פתרון בעיות כדי להפוך טיפולים אלה יעילים ככל האפשר עם הסכום הנמוך ביותר של רעילות.
ככל שחוקרים לומדים יותר על התגובה החיסונית המוטמעת בטיפולים אלה, וההשפעה על הממאירויות הממוקדות, יש לראות תמונה ברורה יותר של הסיכונים וההטבות.
> מקורות:
> וואנג M, Yin B, וואנג היי, Wang RF. ההתקדמות הנוכחית בטיפול המבוסס על תאי סרטן המבוססים על תאי T. אימונותרפיה . 2014, 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G, et al. התמדה של תאים פלסמה ארוכת שנים חסינות הומורית ביחידים להגיב לטיפול CD-T מכוונת T- תא. דָם. 2016, 128 (3): 360-370.
> עפיפון מקבל ארה"ב מזון ותרופות עדיפות סקירה עבור Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 ניגש ביולי 2017.
> מוריס EC, Stauss HJ. מיטוב תא גנים של קולטן גנים לתאי ממאירות המטולוגיות. דם . 2016, 127 (26): 3305-3311.
> פארק JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19 ממוקד T- טיפול בתאי T עבור המטולוגיות hematologic: לפרש תוצאות קליניות עד כה. דם . 2016, 127 (26): 3312-3320.