Fasenra לטיפול באסתמה חמורה, Eosinophilic

בחודש נובמבר 2017, אישר ה- FDA ביולוגי Fasenra לטיפול באסתמה eosinophilic

בנובמבר 2017, ה- FDA אישר ביולוגית חדשה לטיפול נוסף באסטמה חמורה לדלקת אאוזינופילית (כלומר, אסתמה אאוזינופילית) הנקראת benralizumab (Fasenra).

לדברי NIH, סוכן ביולוגי הוא "חומר זה עשוי אורגניזם חי או מוצרים שלה משמש למניעת, אבחון, או טיפול בסרטן ומחלות אחרות.

סוכנים ביולוגיים כוללים נוגדנים, אינטרלוקינים וחיסונים. "סוכן ביולוגי יכול גם להיקרא סוכן ביולוגי, ביולוגי או ביולוגי.

ברחבי העולם, כ 315 מיליון אנשים סובלים מאסטמה. מבין אנשים אלה, בין 5 ל -10% יש אסתמה קשה, ואם זכאים, עשוי להפיק תועלת התערבות עם biologic.

איך עובד פאסנרה?

כדי להבין כיצד פועלת פסנה, חשוב לבחון את הקשר בין אאוזינופילים, סוג של תא דם לבן ואסטמה. בדרך כלל, eosinophils להגן עלינו מפני תולעים טפיליות. כאשר מופעל באופן לא תקין, עם זאת, eosinophils יכול להזיק לרקמות ולגרום אסטמה. ייצור ותפקוד אאוזינופילים מושפע מציטוקין הנקרא אינטרליוקין -5 (IL-5).

Fasenra הוא נוגדן חד שבטי פעיל נגד קולטני IL-5 הממוקם על eosinphils. במאמר שפורסם ב- 2015 במחקר רפואי הנוכחי ובדעה, גולדמן ושותפיו למחברים מציינים את הדברים הבאים: "Benralizumab [Fasenra] גורם לריקון ישיר, מהיר וכמעט מלא של אאוזינופילים באמצעות ציטוטוקסיות משופרת של תאי נוגדנים, תהליך אפופטוטי של חיסון eosinophil מעורבים תאים רוצח טבעי. "בעיקרו של דבר, Fasenra מתווכת חיסול של eosinophils.

נוגדנים מונוקלונליים אחרים כנגד IL-5-mepolizumab (Nucala) ו- reslizumab (Cinqair) - מחברים את IL-5 ובכך גורמים להפחתה באיזינופילים באמצעים פסיביים ועקיפים יותר. חשוב לציין, כמו Fasenra, הן Nucala ו Cinqair הם תוספות על טיפולים.

ZONDA משפט קליני

במהלך הניסויים בשלב III של ה- ZONDA העריכו חוקרים מאסטראזנקה האם ההנהלה של Fasenra יכולה להפחית את הצורך בטיפול גלוקוקורטיקואידי אוראלי המשמש לשמירה על בקרת אסתמה בחולים עם אאוזינופיליה מתמשכת, או עלייה במספר אאוזינופילים בדם.

חשוב לציין שלטיפול ארוך טווח עם גלוקוקורטיקודים סיסטמיים או אוראליים יש תופעות לוואי שליליות רבות המשפיעות על מערכת העצבים, האנדוקרינית, הלב וכלי הדם ומערכת העצבים המרכזית. אנשים אשר לוקחים גלוקוקורטיקואידים דרך הפה לתקופות זמן ארוכות, הורידו את איכות החיים. לרוע המזל, בין 32 ל -45% מהאנשים הסובלים מאסטמה חמורה, שכבר נוטלים מינון גבוה של גלוקוקורטיקואידים וברונכודילטים, מתבססים על טיפול תרופתי גלוקוקורטיקואידי (תכשירי תחזוקה) בשכיחות גבוהה, על מנת לשלוט באסתמה שלהם.

במחקר ה- ZONDA נרשמו 369 חולים ו -220 חולים אלו חולקו באקראי לשלוש קבוצות. במהלך הניסוי בן 28 השבועות, הקבוצה הניסויית הראשונה קיבלה זריקות תת-עוריות של Fasenra כל ארבעה שבועות, הקבוצה הניסויית השנייה קיבלה זריקות תת-עוריות של Fasenra כל שמונה שבועות, וקבוצת הביקורת קיבלה זריקות פלסבו. יתר על כן, החוקרים הפחיתו מינון גלוקוקורטיקואיד אוראלי שנלקח על ידי כל שלוש הקבוצות לרמה מינימלית הדרושה כדי לשלוט באסתמה. החוקרים העריכו גם את שיעורי האסתמה השנתיים, תפקודי הריאות, הסימפטומים והבטיחות.

להלן תוצאות הניסוי הקליני:

• בשתי הקבוצות הניסוייות של Fasenra, המינון החציוני האחרון של גלוקוקורטיקואיד במינון נמוך ב -75% מאלה שהיו בתחילת המחקר.

• בקבוצת הפלסבו, המינון הסופי של גלוקוקורטיקוס בחציון היה נמוך ב -25% מאלה שהיו בתחילת המחקר.
• המשתתפים שקיבלו Fasenra היו בסיכון גבוה פי ארבעה לחוות מינון גלוקוקורטיקואי בדם בהשוואה לאלו שקיבלו פלצבו.
• במשטר הניסויי שלקחו את Fasenra כל ארבעה שבועות, השכיחות השנתית של מחלת האסתמה ירדה ב -55% בהשוואה לזו של קבוצת הביקורת.
• במשטר הניסויי שלקחו את Fasenra כל שמונה שבועות, השכיחות השנתית של מחלת האסטמה ירדה ב -70% בהשוואה לזו של קבוצת הביקורת.
• תפקוד הריאה, כפי שנמדד באמצעות נפח נפיצה בכפייה ב 1 שנייה (FEV1) לא היה שונה באופן משמעותי בקרב אלו הנוטלים את Fasenra בהשוואה לאלו שקיבלו פלסבו.

• 50% מהחולים שקיבלו מינון בסיסי של פרדניזון (כלומר גלוקוקורטיקואידים אוראליים), שהיו פחות או שווים ל- 12.5 מ"ג ביום, הצליחו להפסיק את השימוש בגלוקוקורטיקואידים אוראליים לחלוטין תוך כדי נטילת Fasenra.
• מדדים להערכת איכות החיים הקשורים לאסתמה אצל אלו הנוטלים את Fasenra בהשוואה לאלו שקיבלו פלסבו היו מעורבים. מספר צעדים הראו שיפור בסימפטומים של אסתמה, ואחרים לא הראו כל שינוי בהשוואה לחולים שקיבלו פלסבו.
• התדירות של תופעות לוואי היו דומות באלו שלקחו את Fasenra ואלו שקיבלו פלסבו, מה שמרמז כי Fasenra בטוחה.

אז, מה החמרה אסתמה מתייחסים? לדברי ניר ועמיתיו:

מחלת אסתמה הוגדרה כהחמרה של אסתמה שהביאה לעלייה זמנית במינון הגלוקוקורטיקואי המערכתי למשך 3 ימים לפחות לטיפול בתסמינים, ביקור במחלקת חירום בעקבות אסתמה שהובילה לטיפול בגליקוקורטיקואי מערכתי בנוסף לחולה, תרופות תחזוקה שוטפות, או אשפוז אשפוז בשל אסטמה.

במהלך הניסוי של ZONDA, 166 חולים, או 75% מהחולים עם Fasenra חוו לפחות השפעה שלילית אחת. הנה פירוט ההשפעות השליליות שנצפו במהלך הניסוי הקליני:

• NASopharyngitis (17 אחוזים)
• האסתמה החולה (13%)
• ברונכיטיס (10%)

ראוי לציין, nasopharyngitis מתייחס דלקת של האף ודרכי הנשימה העליונות. המונח קור נפוץ מתייחס nasopharyngitis. ברונכיטיס מתייחס דלקת של דרכי הנשימה התחתונות, או צינורות הסימפונות בריאות.

בסך הכל, 28 חולים (13%) חוו את מה שחשבו החוקרים כ"שלכות חמורות "- הנפוצה ביותר היא החמרת אסתמה. רק שני חולים שלקחו את Fasenra היו צריכים להפסיק את התרופה. שני חולים אלו מתו למעשה במהלך הניסוי, אך מסיבות שאינן קשורות למינהל Fasenra - חולה אחד נפטר מכישלון לב והשני מת מדלקת ריאות. (בשני החולים הללו היו מספר מחלות אחרות, או מחלות תחלואה).

החוקרים הגיעו למסקנה כי אצל אנשים עם אסתמה חמור eosiniphilic, מינון התחזוקה של טיפול גלוקוקורטיקואיד אוראלי יכול להיות מופחת אצל אלה שקיבלו Fasenra כל שמונה שבועות. חשוב לציין, במחקר ה- ZONDA, החוקרים מצאו כי ההיארעות השנתית של מחלת האסתמה הייתה נמוכה יותר בקרב אנשים שנטלו את Fasenra כל שמונה שבועות בהשוואה לאלו שקיבלו את התרופות כל ארבעה שבועות.

ניסויים קליניים נוספים

בשני ניסויים קליניים נוספים הנקראים SIROCCO ו- CALIMA, החוקרים בדקו גם את יעילות Fasenra. בניסויים אלו, שפורסמו מספר חודשים לפני תוצאות המחקר של ZONDA, מצאו החוקרים כי זריקות תת-עוריות של Fasenra כל ארבעה או שמונה שבועות הפחיתו את החמרת האסתמה, תפקוד הריאה המשופר (כלומר, העלאת ערכי FEV1), שיפור בתסמיני הסימפטומים מדוללת דם eosinophils בחולים עם סעיפים יותר מ 300 תאים / microliter. יתר על כן, החוקרים מצאו כי למרות בדיקות סטטיסטיות לא הוערכו - מינון Fasenra כל 8 שבועות נראה יעיל יותר מאשר מתן התרופה כל ארבעה שבועות. חשוב לציין, ניהול התרופה כל שמונה שבועות הפחית את נטל התרופות על המטופל.

באופן מוזר, במהלך המחקר של ZONDA, 20% מהחולים שלקחו את Fasenra לא חוו כל ירידה במינון של גלוקוקורטיקואיד דרך הפה, למרות שספירת הדם של חולים אלו הייתה דומה לזו שקיבלה את הירידה הגדולה ביותר במינון הסופי של גלוקוקורטיקואידים. ניר ועמיתיו משערים כי "אולי נוכחות של אאוזינופיליה בדם אינה יכולה לזהות את האוזינופיל כתאי מפתח מפתח אצל חלק מהחולים".

במהלך תת-ניתוח של ניסויים של SIROCCO ו- CALIMA, החוקרים בדקו האם Fasenra יכול להפחית את שיעורי החמרת האסטמה בחולים, ללא קשר לספירת האוזינופיל. החוקרים גילו כי אצל אנשים עם ספירת eosinophil נמוכה יותר - ספירה גדולה או שווה ל -150 תאים / מיקרוליטר-פאסנרה "מפחיתה את נטל המחלות ואת עלויות הטיפול הרפואי באוכלוסיה קשה זו לטיפול באפשרויות טיפול מוגבלות".

כמו כן, ניסויים קליניים קודמים הראו כי שני הנוגדנים האחרים נגד נוגדי IL-5 הנמצאים כיום בשוק, Nucala ו- Cinqair, יעילים בחולים עם ספירת eosinophil נמוכה בדם (כלומר, יותר או שווה ל -150 תאים / מיקרוליטר) .

בדרך כלל, תקן הזהב לאבחון של אסתמה אאוזינופילית כרוך הדמיה של דלקת בדרכי הנשימה בדרכי הנשימה מבוסס על בדיקה של ביופסיה או כיח המושרה. נהלים אלה, לעומת זאת, קשה לבצע ודורשים הכשרה מיוחדת; ולכן הם לא מועסקים באופן שגרתי. במקום זאת, הרופאים תלויים בספירות דם eosinophil, אשר למרות חיזוי של חומרת אסתמה, אינם מושלמים. יתר על כן, סעיפים eosinophil להשתנות מאוד בהתאם לעיתוי רגישים גם לטיפול בקורטיקוסטרואיד.

לדברי גולדמן ושותפיו:

תוצאות הניתוח הנוכחי מדגישות את המגבלות הפוטנציאליות של הגדרת מגיבים אפשריים לטיפול באוזנינופיל, המבוסס על ספירת דם eosinophil של [300 תאים / microliter] בלבד. אפיון מפורט יותר של פנוטיפ eosinophilic מעבר לספירת eosinophil הדם נדרש כי משתמשת שילוב של מאפיינים קליניים (למשל, polyposis האף), יחד עם ספירת דם eosinophil. ספירת דם eosinophil יש למדוד במספר נקודות זמן כדי לטפל בבעיות שונות שיכולים לגרום אבחנה החמיצה עבור חולים עם דלקת eosinophilic.

Fasenra לעומת התחרות

נכון לעכשיו, לא ברור איך Fasenra ערימות נגד ביולוגים אחרים כי היעד IL-5: Nucala ו Cinqair. במאמר שכותרתו "Benralizumab לטיפול באסתמה", סאקו ושותפים כותבים כי Fasenra כנראה דורש מינון פחות שכיח מאשר Nocala ו Cinqair. עם זאת, החוקרים גם כותבים את הדברים הבאים לגבי השוואה בין שלוש התרופות:

כמה שיפורים בתוצאות הסימפטומים של אסתמה ובאיכות החיים מתרחשים עם כל שלושת הביולוגים, אך המשמעות הקלינית של שיפורים אלה ברורה פחות ... עד שבדיקות אקראיות מבוקרות איכותיות ישוו ישירות בין השלושה, בחירתם לטיפול באסתמה אאוזינופילית נותרה קשה.

AstraZeneca, שהיא יצרנית Fasenra, מתכננת מחיר התרופה נמוך יותר מאשר Nocala ו Cinqair, אחרים התוספת IL-5 ביולוגים כיום בשוק. למרות מחירי התרופות להשתנות בהתאם למספר גורמים, על פי כמה הערכות, עלויות נוקלה על 32,500 $ בשנה, עלויות Cinqair בערך אותו דבר. לבסוף, מכיוון שפזנרה יכולה להינתן בתדירות נמוכה יותר מאשר ביולוגים אחרים, המחיר יהיה נמוך יותר.

> מקורות:

> גולדמן מ. הקשר בין ספירת eosinophil בדם לבין היעילות של benralizumab לחולים עם אסתמה חמורה, בלתי מבוקרת: subanalyses של שלב III SIROCCO ו CALIMA מחקרים. המחקר הרפואי הנוכחי וחוות דעת . 2017 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.

> נאיר P et al. Oral Glucocorticoid-Spared אפקט של Benralizumab ב אסטמה חמור. ניו אינגלנד Journal of Medicine . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.

> סאקו טלוויזיה et al. Benralizumab לטיפול באסתמה. סקירה מומחה של פרמקולוגיה קלינית. סקירה של מומחה לאימונולוגיה קלינית . 2017; 13 (5): 405-413. http: // www.

> ורדלאו א. Eosinophils והפרעות הקשורות. ב: Kaushansky K, ליכטמן MA, Prchal JT, לוי MM, הקש OW, Burns LJ, Caligiuri M. עורכים. ויליאמס המטולוגיה, 9e ניו יורק, ניו יורק: מקגרו היל