תסמונת Li-Fraumeni, או LFS, היא מצב גנטי המניע אנשים למגוון סוגי סרטן שונים. אנשים עם LFS לעיתים קרובות לפתח סרטן אלה מוקדם יותר בחיים מאשר מה אופייני בכלל האוכלוסייה. ייתכן גם שיש סיכון גדול יותר לסרטן שני או לאחר מכן ב- LFS.
התסמונת הוכרה לראשונה במספר משפחות שפיתחו מגוון רחב של סוגי סרטן שונים, בעיקר סרקומות, בשלב מוקדם של החיים.
בנוסף, נראה שבני משפחה נוטים יותר לפתח סוגי סרטן שונים, חדשים וחדשים במהלך החיים. פרדריק לי וג'וזף פראומני, ג'וניור, היו רופאים שדיווחו לראשונה על ממצאים אלה ב -1969, וכך קיבל LFS את שמו.
מדוע הסיכון הגבוה יותר לסרטן?
אנשים עם תסמונת Li-Fraumeni יש סיכון גבוה יותר לסרטן כי הם ירשו מה שמכונה מוטציה germline בגן חשוב בשם TP53.
מוטציה germline הוא שינוי גנטי שחל בקו הנבט של הוריו של האדם הנגוע - כלומר, מוטציה מתרחשת בתחילה בתאים בשחלות או האשכים שמעוררים ביצית וזרע. מוטציות בתאים אלה הן הסוגים היחידים של מוטציות שניתן להעביר ישירות לצאצאים בזמן ההתעברות כאשר הביצית והזרע נפגשים כדי ליצור זיגוטה. לפיכך, מוטציות germline ישפיע על כל תא בגוף של צאצאים חדשים; לעומת זאת, מוטציות סומטיות מתפתחות איפשהו באיזשהו שלב לאחר ההתעברות, או הרבה, הרבה יותר מאוחר, והן משפיעות על מספר משתנה של תאים בגוף.
המוטציות מפתח germline במשפחות עם LFS הם אלה המשפיעים על הפונקציה של הגן TP53. בעולם של מחקר הסרטן, הגן TP53 הוא קריטי כל כך שהוא נקרא "שומר הגנום".
TP53 הוא גן מדכא גידול - כלומר, הגן מגן על תא משלב אחד על הנתיב לסרטן.
כאשר הגן משפיע על כך שהוא אינו פועל כפי שהוא נועד, או כך שתפקודו מופחת במידה ניכרת, התא יכול להתקדם לסרטן, לעיתים בשילוב עם שינויים גנטיים אחרים. בדיקה עבור מוטציות גרמניות TP53 פותחה לראשונה בשנת 1990 כאשר הקישור בין p53 ו- LFS אושר. מאז, כמעט 250 מוטציות ברחבי הגן TP53 זוהו.
מוטציה בגן אחר, HCHK2, קשורה גם ל- LFS, אולם חשיבותה אינה ברורה. הגן hCHK2 הוא גן מדכא גידולים המופעל בתגובה לנזק ל- DNA. רק מספר קטן של משפחות לשאת מוטציה זו, לבין אלה מושפעים יש טווח דומה של ממאירות כמו אלה עם מוטציות TP53.
כמה גבוה הסיכון?
ההערכה היא כי בסך הכל, לאדם עם LFS יש סיכוי של 50% לפתח סרטן עד גיל 40, כמו סיכוי של 90% עד גיל 60. אם יש לך LFS, הסיכון האישי שלך תלוי בחלקו ב אם אתה זכר או נקבה, עם הנקבות בדרך כלל יש סיכון גבוה יותר מאשר גברים.
אם אתה מסתכל על הסיכון לכל החיים של סרטן אצל גברים ונשים עם LFS בגיל 50, אז הסיכון לפתח סרטן נשבר כדלקמן: 93% עבור נשים ו 68% לגברים.
אם הם מפתחים סרטן, נשים נוטות לפתח את הסרטן בגיל מוקדם יותר: 29 שנים בממוצע, לעומת 40 שנה בגברים.
הסיכון הגבוה יותר אצל נשים נובע בעיקר מסרטן שד מוקדם, על פי מחקר של מיי ועמיתיו. חוקרים אלה מצאו גם כי בקרב נשים שנבדקו חיוביות עבור מוטציות TP53, סרטן השד היה ללא ספק הממאירות הנפוצה ביותר. ההיארעות המצטברת של סרטן השד הייתה כ -85% עד גיל 60. באותו מחקר, הסיכון לסרטן השד עלה משמעותית במהלך שנות ה -20 של האישה, המאשר כי הקרנת סרטן השד החל בגיל 20 היא תרגול טוב אצל נשים עם LFS.
רמת הסיכון של מוטציות TP53 דומה לזו הנראית אצל נשים עם מוטציות גרמניות ב- BRCA1 ו- BRCA2 - גנים אלו עלו לגדולה עם דיווחים פופולריים על בדיקות גנטיות של מוטציות BRCA1 / 2 וכריתות כריתות מונעות (על ידי ידוענים כמו אנג'לינה ג'ולי).
מה הם מעורבים סרטן הליבה?
כל סרטן יכול להתפתח בכל אדם בכל עת. עם זאת, אנשים עם LFS ידועים כי יש אבחנות סרטן מוקדם סיכון חיים גבוה של כמה סוגים "הליבה" של סרטן, כולל את הדברים הבאים:
- אוסטאוסרקומה - הסוג הנפוץ ביותר של סרטן שמתחיל בעצמות
- סרקומות של רקמות רכות - סוג של סרטן שמתפתח מרקמות מסוימות, כמו שומן, שרירים, עצבים, רקמות סיביים, כלי דם או רקמות עור עמוקות
- סרטן שד מוקדם
- גידולי מוח
- לוקמיה - סרטן של תאי הדם
- קרצינומה קליפתית של הכליה - סרטן של קליפת האדרנל, שהיא השכבה החיצונית של בלוטות האדרנל. בלוטות האדרנל שוכבות על גבי הכליות וממלאות תפקיד חשוב בתפקודים ההורמונליים השונים.
במחקר שנערך בשנת 1997 על ידי Kleihues, הסרקומה המזוהה ביותר ב- LFS הייתה אוסטאוסרקומה, בהתאמה ל -12.6% מהמקרים, ואחריהם גידולי מוח (12%) וסרקומות של רקמות רכות (11.6%). של הרקמה הרקמה הרכה, rhabdomyoscomcomas (RMS) הם המזוהים ביותר. סרקומות פחות שכיחות אחרות כוללות פיברוזרקומות (אשר אינן נחשבות עוד לישות אמיתית), פיברוקסנטומות לא טיפוסיות, ליומיוזרקומות, ליפוזרקומות אורביטליות, סרקומות של תאי צירים, סרקומות פלומורפיות לא מובחנות. גידולים המטולוגיים, או סרטן הדם (כגון לוקמיה לימפובלסטית חריפה ולימפומה של הודג'קין) וסרטן אדרנו-קורטיקלי התרחשו בתדירות של 4.2 ו -3.6%, בהתאמה.
ככל שזוהו יותר משפחות עם מוטציות גנטיות אופייניות ל- LFS, היו הרבה יותר סוגי סרטן מעורבים.
הספקטרום של LFS סרטן התרחב לכלול מלנומה, ריאות, דרכי העיכול, בלוטת התריס, השחלות, וסוגים אחרים של סרטן.
בהתבסס על הערכות מסורתיות, הסיכון לפתח סרקומה של רקמות רכות וסרטן מוח נראה הכי גדול בילדות, בעוד הסיכון של אוסטאוסרקומה עשוי להיות הגבוה ביותר במהלך גיל ההתבגרות, והסיכון לסרטן השד הנשי גדל באופן משמעותי סביב גיל 20 וממשיך להיות מבוגר בַּגרוּת. נתונים אלה נתונים לשינוי, עם זאת, שכן שיטות בדיקה של גנים נטיפים לסרטן התפתחו.
כיצד מוגדרת תסמונת Li-Fraumeni?
קיימים קריטריונים והגדרות שונים לתסמונת זו. חלקם יותר מכלול מאחרים. קלאסי LFS היא ההגדרה המגבילה ביותר, שכן היא דורשת אבחון סרקומה לפני גיל 45, בעוד ההגדרות הבאות כגון קריטריונים Chompret ניסה לקפל ידע מדעי המתפתח על סוגי הגידול ועל הגילאים באבחון.
הקריטריונים הקלאסיים של LFS:
- אתה מאובחן עם סרקומה (סוג סרטן הכולל תאים של שריר / שלד / joints / מקור שומן) לפני גיל 45 שנים
- קרוב משפחה מדרגה ראשונה (הורה, אח או ילד) עם כל סרטן שאובחן לפני 45 שנים
- עוד קרוב משפחה מדרגה ראשונה או שנייה (כולל דודות, דודים ועוד) עם כל סרטן שאובחן לפני גיל 45 או סרקומה שאובחנה בכל גיל.
Li-Fraumeni דמויי (LFL) קריטריונים:
- הקריטריונים של LFL מטילים רשת רחבה יותר על מנת לכלול סוגים אחרים של סרטן וכוללים קרובי משפחה שאובחנו לאחר גיל 45, ויש שתי הגדרות שונות בשימוש:
- הגדרת ליבנה: אתה מאובחן עם כל סרטן ילדות או סרקומה, גידול במוח או קרצינומה אדרנו-קורטית שאובחנה לפני 45 שנים וקרוב משפחה מדרגה ראשונה או שנייה עם סרטן לי-פראומני טיפוסי (סרקומה, סרטן השד, גידול במוח, אדרנו-קורטיקלי) קרצינומה או לוקמיה) בכל גיל וקרוב משפחה מדרגה ראשונה או שנייה עם כל סרטן לפני גיל 60.
- הגדרת צלופחים: יש לך 2 קרובי משפחה ממדרגה ראשונה או שנייה עם ממאירות הקשורות ל- Li-Fraumeni (סרקומה, סרטן השד, גידול במוח, לוקמיה, גידול אדרנו-קורטיקאי, מלנומה, סרטן הערמונית, סרטן הלבלב) בכל גיל.
Chompret הקריטריונים:
- יש לך גידול המשתייך לספקטרום הגידול ב- Li-Fraumeni (סרקומה של רקמות רכות, אוסטאוסרקומה, סרטן שד לפני גיל המעבר, גידול במוח, קרצינומה אדרנו-קורטיקלית, לוקמיה או סרטן ריאות של ברונכואלוואלו) לפני גיל 46 , (למעט סרטן שד, אם יש לך סרטן שד) לפני גיל 56 שנים או עם גידולים מרובים או
- יש לך גידולים מרובים (למעט מספר רב של גידולים בשד), 2 מהם שייכים לספקטרום הגידול של Li-Fraumeni והראשון שבהם אירע לפני גיל 46 שנים או
- אתם מאובחנים עם קרצינומה אדרנו-קורטית או גידול של מקלעת צ'ורואידית, ללא קשר להיסטוריה המשפחתית.
על פי הסקירה של LFS על ידי שניידר ועמיתיו, לפחות 70% מהחולים שאובחנו קלינית (כלומר, שימוש בהגדרות כמו אלה לעיל) יש מוטציה מזוהה germline מזיק בגן מדכא TP53 מדכא.
ניהול סרטן
אם אדם עם LFS מפתחת סרטן, מומלץ לתת טיפול שגרתי בסרטן, למעט סרטן השד, שבו מומלץ לבצע כריתה, במקום ניתוח כריתת גב, על מנת לצמצם את הסיכון לסרטן השד השני וגם להימנע מקרינות.
אלו עם LFS מומלץ להימנע מקרינה בכל הזדמנות אפשרית על מנת להגביל את הסיכון של ממאירות המושרה על ידי קרינה משנית. עם זאת, כאשר קרינה נחשב צורך רפואי כדי לשפר את סיכויי הישרדות ממאירות נתון, זה יכול לשמש לפי שיקול דעתו של הרופא המטפל והחולה.
הקרנה ומעקב
יש כבר יותר ויותר קוראים למומחים ליצור קונצנזוס על איך משפחות עם FLS צריך להיות מוקרן ומטופל. למרבה הצער, בעוד המדע מתפתח במהירות, עדיין אין הסכמה כזו בכל התחומים.
התדירות של מוטציות TP53 מזיקות באוכלוסייה הכללית אינה ידועה, והתדירות האמיתית של FLS אינה ידועה. האומדנים נעים בין 1 ל -5,000 ל -1,000 ב -20,000. כמו משפחות יותר לעבור בדיקות TP53, השכיחות האמיתית של LFS עשוי להיות ברור יותר.
טיפול בסיכון לסרטן השד
בארה"ב, ה- National Cancer Network Network (NCCN) ממליץ על בדיקת MRI שנתית לגילאי 20-29 שנים ו- MRI ו ממוגרפיה שנתיים בין 30 ל -75 שנים. באוסטרליה, הנחיות לאומיות ממליצות על מתן כריתת שד דו-צדדית, אחרת מומלץ לבצע בדיקת MRI שנתית בין 20 ל -50 שנים. Schon ועמיתיו ממליצים על האפשרות להקטנת כריתת שד דו-צדדית או סינון השד אצל נשים ללא סרטן עם מוטציה בגן TP53 .
המלצות NCCN
בהתבסס על הממצא כי הסיכון לסרטן השד עולה באופן משמעותי לאחר העשור השני, המלצות כללו כי כריתת שד דו צדדית יש לקחת בחשבון מגיל 20. הסיכון השנתי לסרטן השד מגיע לשיא בגילאים 40-45 שנים ולאחר מכן פוחתת, כך כי כריתת שד דו צדדית היא פחות סיכוי להועיל לנשים מעל 60 שנה.
- מודעות השד, החל בגיל 18 שנים, עם בדיקה תקופתית, עקבית השד עצמית.
- בחינת שד קלינית, כל 6-12 חודשים, החל מגיל 20
- גיל 20-29 שנים, השד השנתי MRI הקרנה עם ניגודיות
- גיל 30-75 שנים, השד השנתי MRI הקרנה עם ניגוד ו ממוגרפיה עם התחשבות של Tomosynthesis
- גיל> 75 שנים, ניהול צריך להיחשב על בסיס אישי.
- עבור נשים עם מוטציה TP53 אשר מטופלים עבור סרטן השד, ואשר לא היה כריתת שד דו צדדית, ההקרנה עם MRI השד השנתי ממוגרפיה צריך להמשיך כמתואר לעיל.
- כאשר נדון באפשרות של כריתת שד בכבד, יש להתייעץ עם מידת ההגנה, מידת הסיכון הספציפי לגיל, אפשרויות שחזור, וסיכונים מתחרים לסוגים אחרים של סרטן. ההיבטים הפסיכו-סוציאליים, החברתיים ואיכות החיים של הכריתת כריתת שד, צריכים להיכלל בדיונים אלה.
טיפול בסיכון לסרטן
המלצות NCCN
- בדיקה גופנית מקיפה כולל בדיקה נוירולוגית עם מדד גבוה של חשד לסרטן נדיר וממאירויות שני בניצולי סרטן כל 6-12 חודשים.
- קולונוסקופיה אנדוסקופיה העליונה כל 2-5 שנים החל בגיל 25 שנים או 5 שנים לפני סרטן המעי הגס הידוע ביותר במשפחה (המוקדם מביניהם).
- בדיקה דרמטולוגית שנתית המתחילה בגיל 18 שנים.
- כל הגוף MRI שנתי
- MRI במוח השנתי עשוי להתבצע כחלק MRI הגוף כולו או כמו בדיקה נפרדת.
צורות אחרות של הקרנה ומעקב
היה ניסיון ניסוי של טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים (FDG-PET) / CT סריקות במבוגרים עם LFS כי זיהו גידולים בשלושה מתוך 15 אנשים. סריקות PET-CT אלו, למרות שהן מצוינות למציאת גידולים מסוימים, גם מגבירים את החשיפה לקרינה בכל פעם שהן נעשות, ולכן שיטה זו של סריקה הופסקה ועברה אל MRI של כל הגוף למבוגרים עם גרסאות TP53 מזיקות.
מספר קבוצות מחקר החלו להשתמש בתוכנית סינון אינטנסיבית הכוללת MRI מהיר של כל הגוף, MRI במוח, בדיקת אולטראסאונד בבטן, ובדיקות מעבדה של תפקוד קליפת המוח של האדרנל. זה סוג של תוכנית מעקב עשוי לשפר את הישרדותם של אנשים עם LFS ידי גילוי גידולים לפני שיש סימפטומים, אבל יש צורך במחקרים נוספים כדי להראות כי זה סוג של משטר עובד מבוגרים וילדים עם LFS.
אנשים עם LFS נשאלו על עמדותיהם כלפי מעקב אחר סרטן, ורובם מאמינים כי הערך של מעקב לאיתור גידולים בשלב מוקדם. הם גם דיווחו על תחושת ביטחון ובטחון הקשורים להשתתפות בתכנית מעקב רגילה
בדיקת ילדים עבור מוטציות TP53
ניתן לבחון ילדים ומתבגרים על המוטציות של LFS, אך הועלו חששות לגבי הסיכונים האפשריים, היתרונות וההגבלות של העשייה, כולל היעדרן של אסטרטגיות מעקב מוכחות או מניעה, וכן חששות לגבי סטיגמות ואפליה.
זה היה מומלץ כי בדיקות אנשים צעירים מגיל 18 שנים עבור TP53 וריאנטים פתוגניים להיעשות בתוך תוכנית המספקת הן לפני הבדיקה שלאחר הבדיקה מידע וייעוץ.
> מקורות:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL, et al. השגחה בסיסית בתסמונת Li-Fraumeni באמצעות הדמיית תהודה מגנטית של כל הגוף: meta-analysis [פורסם ב- 3 באוגוסט 2017]. JAMA Oncol.
> תסמונת קוראה H. Li-Fraumeni. פדיאטר ג'נה. 2016; 5 (2): 84-88.
> קתרין שון ומארק טישקוביץ. השלכות קליניות של מוטציות גרמניות בסרטן השד: TP53. טיפול בסרטן השד. 2018; 167 (2): 417-423.
> מיי PL, AF הטוב ביותר, פיטרס JA, et al. הסיכונים של סרטן הראשון ואחריו בקרב מוטציות TP53 מוטציה בקבוצת NCI LFS. סרטן . 2016, 122 (23): 3673-3681.
> NCCN הנחיות קליניות באונקולוגיה 1.2018 - 3 באוקטובר 2017: הערכה גנטית / משפחתית בסיכון גבוה: השד והשחלות. NCCN תרגול קליני הנחיות: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S, et al. 2009 גירסה של קריטריונים Chompret עבור תסמונת לי Fraumeni . אונקול. 2009, 27 (26): e108-9.